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1、1回阳生肌膏治疗慢性难愈性皮肤溃疡疗效观察及作用机制探讨作者：贾连城,盛巡,孙明杰,孙宇建,杨焕杰,张洪海,范建雷,赵伟【摘要】 目的 考察回阳生肌膏治疗脾肾阳虚型慢性难愈性溃疡的临床疗效,并在细胞、分子层次上探讨其作用机制。方法 将 102 例慢性溃疡患者随机分为治疗组(外用回阳生肌膏纱条)、对照组(外用洗必泰油纱条),2 组均服用温补脾肾的玉肾胶囊,6 周后总结疗效。取治疗前后慢性皮肤溃疡患者创面边缘组织,用图像分析软件分析型/型胶原,观察成纤维细胞生长因子 2(FGF-2)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、纤维连接蛋白(Fn)在伤口愈合过程中的表达情况。结果 治疗组愈显率为 50.00
2、%,对照组愈显率为 33.33%,差异有统计学意义。回阳生肌膏可以改善慢性溃疡创面的局部炎症状态,促进新生血管生成；可促进胶原合成,尤其是型胶原形成；可使慢性皮肤溃疡边缘组织 FGF-2 表达和 VEGF 的表达有上升的趋势。结论 回阳生肌膏对慢性难愈性溃疡具有促进创面愈合的作用,促进新生血管生成和胶原合成是作用机制之一。 【关键词】 回阳生肌膏；慢性难愈性皮肤溃疡；成纤维细胞生长因子；血管内皮生长因子Abstract：Objective To research the curative effect of the chronic refractory skin ulcer, which be
3、long to yang deficiency of both spleen and kidney type with the treatment of Huiyang Shengji ointment, and discuss the mechanism at cell and molecular level. Methods According to the diagnostic criteria, 102 patients were divided into the treatment group (treated with topical Huiyang Shengji ointmen
4、t) and the control group (treated with topical chlorhexidine). The effects were summarized six weeks later. The marginal tissue of the patients with the chronic skin ulcer was taken to analyze collagen / with the software and the expression of cytokine FGF-2, VEGF, Fn were observed during the wound
5、heal. Results The effective rate was 50% in the treatment group, the control group was 33.33%, with statistical differences. Huiyang Shengji ointment can change the status of the chronic wound, promote growth of new blood vessels and improve the collagen synthesis, especially collagen. The expressio
6、n of the FGF-2 and VEGF in the marginal tissue of the chronic skin ulcer showed a rising trend. Conclusions Huiyang Shengji ointment can accelerate the wound heal of chronic refractory skin ulcer. One of the mechanisms is related to promoting growth of new blood vessels and improving the collagen sy
7、nthesis.Key words：Huiyang Shengji ointment；chronic refractory skin 2ulcer；FGF-2；VEGF各类慢性皮肤溃疡,尤其是慢性难愈性溃疡是当前众多国内外学者关注的课题之一。回阳生肌膏是已故名医王玉章临证总结的有效方剂,长期用于慢性难愈性皮肤溃疡的治疗取得很好疗效。本研究拟在进一步考察其临床疗效,并对其疗效机制进行初步探讨。1 资料与方法1.1 病例来源及分组所有病例为 2002 年 7 月2007 年 12 月首都医科大学附属北京中医医院外科病房及门诊的慢性皮肤溃疡患者,将符合诊断标准的患者随机分成治疗组、对照组进行治疗和观
8、察。应用 Excel 软件以 RAND 函数产生的随机数字,编制随机分配卡,临床研究人员依照信封编号,开封取卡分组观察。治疗组(回阳生肌膏纱条)72 例,男 44 例,女 28 例,平均年龄(62.7213.59)岁,平均病程(4.953.71)月；对照组(复方洗必泰油纱条)30 例,男 18 例,女 12 例,平均年龄(63.3614.21)岁,平均病程(5.014.85)月。2 组患者在年龄、病程、发病部位、发病原因方面差异无统计学意义,具有可比性。共 112 例入选,最终有 102 例完成观察并进行统计分析。发病原因包括创伤、糖尿病、静脉病、动脉病和其他。发病部位主要在足及小腿。1.2
9、病例选择标准1.2.1 诊断标准参照中华人民共和国中医药行业标准(ZY/T001.1-001.9-94)中“臁疮”部分内容及中药新药临床研究指导原则(中华人民共和国卫生部,1995 年)中脾气虚证和肾阳虚证的相关内容拟定。主症：具有体表开放性疮面而且病程2个月仍未愈合；疮面色晦褐状污秽,疮形平塌,无新生肉芽；疮周皮色淡黯,遇凉有酸痛、抽痛；分泌物清稀,或如粉浆,或干涸。兼症：形寒肢冷,腰膝酸软,乏力纳差,喜温恶寒。舌象：舌质淡,苔少,边有齿痕。脉象：沉细无力。以上主症必须具备,兼症具备 2 项以上及舌、脉具备即可诊断为慢性难愈性皮肤溃疡,中医辨证属脾肾阳虚证。1.2.2 纳入标准年龄80 岁,
10、性别不限。符合慢性难愈性皮肤溃疡脾肾阳虚型诊断标准。疮面无深在瘘管、窦道、骨髓炎。无严重的心、肝、肾功能不全和其他全身感染情况。无遗传性、传染性疾病,无恶性肿瘤,无严重营养不良。如以上任何一个答案为“否”,此受试者不能参加临床试验。1.2.3 排除标准3年龄80 岁。妊娠或哺乳期妇女。未满观察日期而中断治疗的。治疗中出现严重心、肝、肾、造血免疫系统疾病的,或出现其他全身或局部严重感染情况的。如以上任何一个答案为“是”,此受试者不能参加临床试验。1.3 临床疗效判定标准参照中华人民共和国中医药行业标准 “臁疮”及有关参考书规定的等级和标准,按疮面、疮面渗出、疮面面积、疼痛情况 4 个方面进行观察
11、统计。根据疮面的不同表现分为轻度、中度、重度,分别计 1、2、3 分。疗效评价公式：疗效指数(%)(治疗前积分治疗后积分)/治疗前积分100%。临床痊愈：疮面完全愈合,疗效指数为 100%。显效：疮面面积缩小,红色颗粒状肉芽占疮面一半,有上皮细胞生长或有部分皮岛出现,无坏死组织及脓苔,疗效指数在 60%99%之间(含 60%)。有效：疮面出现红色颗粒状肉芽,出现分泌物,或分泌物由稀转稠,疼痛减轻,疗效指数在 30%59%之间(含 30%)。无效：疮面依旧,或仅略有缓解,甚至加重,疗效指数小于 30%。1.4 治疗方法1.4.1 外治疮面常规清洁后,治疗组予 80 目回阳生肌膏纱条(本院中心制剂
12、室制备),对照组予复方洗必泰油纱条,将药物纱条剪成与疮面相等大小,外敷于疮面,每日换药 1 次。1.4.2 内治2 组均服用温补脾肾的玉肾胶囊(本院中心制剂室制备),每次 24 粒,日 3次。1.4.3 疗程全程观察疮面的动态愈合情况及时间,每 2 周记录观察 1 次,6 周后总结疗效。1.5 观察项目1.5.1 安全性观察不良反应,一般体检项目,血、尿、便常规,心、肝、肾功能,治疗前后各查 1次。1.5.2 疗效观察相关症状：溃疡大小,深浅色泽,疼痛及局部皮肤颜色；疮面组织病理切片；治疗前后运用电脑图像系统及硫酸纸描记计算疮面的大小。取患者治疗前4后创面肉芽,进行修复细胞、生物因子的研究,观
13、察治疗前后型胶原与型胶原比值变化,回阳生肌膏对慢性皮肤溃疡边缘组织成纤维细胞生长因子 2(FGF-2)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、纤维连接蛋白(Fn)表达的影响。1.6 统计学方法计数资料采用卡方检验,等级资料采用 Ridit 检验。样本间计量资料采用 t检验,治疗前后对比采用配对样本检验。统计学处理采用 SPSS10.0 软件处理。2 结果2.1 临床疗效及不良反应在整个临床观察过程中所有患者未见明显不良反应。治疗组愈显率 50.00%,对照组愈显率 33.33%。经 Ridit 检验,治疗组与对照组比较,P0.01,治疗组疗效优于对照组,结果见表 1。表 1 2 组患者临床疗效比较
14、（略）2.2 创面边缘肉芽镜下观察治疗前溃疡边缘组织表皮增厚,可见到炎性渗出、坏死或肉芽组织,有急慢性炎细胞浸润。治疗组治疗后炎性渗出及炎细胞浸润减少,有新生毛细血管以及大量细胞间质形成。2.3 型胶原与型胶原比值及相关细胞因子表达治疗组治疗后型胶原/型胶原比值较治疗前有明显升高(P0.05)。治疗前后慢性皮肤溃疡边缘组织 FGF-2、VEGF、Fn 的表达经检验差异没有统计学意义(P0.05),但 FGF-2 表达和 VEGF 的表达有上升的趋势,而 Fn 基本没有变化,结果见表 2。 表 2 治疗组型胶原/型胶原及相关细胞因子表达治疗前后比较(略)注：与治疗前比较,*P0.053 讨论回阳
15、生肌膏经多年用于治疗“阴证”慢性溃疡的临床观察,表明可促进溃疡肉芽生长,使溃疡由“阴”转“阳”,以至愈合,疗效肯定。我们在长期诊治慢性溃疡的过程中发现,皮肤溃疡的发展是正邪两方斗争的结果,邪气壅盛是外因,正气不足是内因,脾肾阳虚证是慢性溃疡的证型之一,回阳生肌为基本治疗法则。本临床研究结果显示,回阳生肌膏可明显促进创面愈合,显效率较复方洗必泰油纱条明显提高；病理观察结果显示,其可以改善慢性创面的局部炎症状态,促进新生血管生成。胶原含量的变化与组织的损伤修复、纤维化的病理过程及组织再生的生理过程密切相关,、型胶原含量的比值关系到最终的修复结果1。本研究结果表明,治疗后型胶原/型胶原比值较治疗前有
16、明显升高(P0.05)。说明回阳5生肌膏可促进胶原合成,尤其是型胶原形成。FGF-2 主要由内皮细胞产生,它不仅与新生血管有关,还与细胞外基质(ECM)形成密切相关。VEGF 是具有血管内皮细胞增殖因子及血管通透性因子两种特性的物质,在离体实验中,VEGF 引起血管内皮细胞的增殖,并诱导血管新生和血管通透性增加。以往的研究显示,在溃疡组织边缘处为表皮下层产生为主,推测表皮细胞分泌的 VEGF 通过某种途径作用于真皮毛细血管,促进血管新生和管腔扩张,VEGF 的这种作用可能对皮肤溃疡的愈合产生效果2。Fn 是参与创伤修复的重要ECM 成分,对细胞的粘附性起关键作用,它与细胞表面 Fn 受体(整合素)结合,将细胞连接到含有、和型胶原的基质参与创面愈合过程中修复细胞的迁移、增殖、分化。Herrick 等3发现,在糖尿病和下肢静脉溃疡中,Fn 含量降低。本研究中,治疗前后 FGF-2、VEGF、Fn 表达差异没有统计学
