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1、药学论文-紫杉醇脂质体与注射液家兔体内药动学行为比较【摘要】 目的 比较紫杉醇脂质体（paclitaxel liposome，LPAC ）和注射液（paclitaxel injection，IPAC ）在家兔体内的药动学行为。方法 12 只家兔随机分为两组，分别从耳缘静脉单剂量（12 mgkg1 ）注射 LPAC 和IPAC ，采用 HPLC 法测定各时间点血药浓度，用 DAS2.0 和 SPSS13.0 软件处理和分析数据。结果 两种制剂的血药质量浓度 时间曲线均符合二房室模型，主要药动学参数 t1/2 分别为（1.2060.205）、（0.5380.236）h；t1/2分别为（33.560
2、6.685）、（12.1871.255）h；Vd 分别为（0.6190.084）、（0.8090.087）L；CL 分别为（0.0350.010）、（0.0960.010）Lh-1；K10 分别为（0.0430.010）、（0.1340.020）h-1；K12 分别为（0.2450.038）、（0.7770.252）h-1；K21 分别为（0.3210.058）、（0.5940.193）h-1；AUC024 分别为（321.10918.462）、（200.02422.937）mghL-1；AUC0分别为（722.195170.360）、（272.30038.568）mghL-1；两种制剂的t1
3、/2，t1/2，Vd，CL，K10，K12，K21，AUC024 及 AUC0经统计学分析后，存在极显着或显着差异。结论 LPAC 与 IPAC 相比，在家兔体内的药动学行为有显着的不同，脂质体制剂具有长效和缓释的特点，在维持较长的体内循环时间的同时，能够更好地浓集于靶组织，减少药物对其它脏器的毒副作用并增加疗效。 【关键词】 紫杉醇 脂质体 药动学 高效液相色谱法Pharmacokinetics differences between paclitaxel liposome and injection in rabbits after intravenous injectionAbstrac
4、t:Objective To compare the pharmacokinetics of paclitaxel liposome and paclitaxel injection in rabbits after intravenous administration. Methods Paclitaxel liposome and paclitaxel injection were intravenously administrated to rabbits at a single dosage of 12 mgh-1. The concentrationtime data of pacl
5、itaxel in plasma samples were determined by HPLCUV, and the pharmacokinetic parameters were calculated and analyzed by DAS2.0 and SPSS12.0 software. Results The concentrationtime data of paclitaxel liposome and paclitaxel injection were all fitted to two compartmentmodel, and the main pharmacokineti
6、c parameters for paclitaxel liposome and paclitaxel injection were respectively as follows: t1/2 were （1.2060.205）and （0.5380.236）h；t1/2 were（33.5606.685）and（12.1871.255）h；Vd were（0.6190.084）and（0.8090.087）L；CL were（0.0350.010）and（0.0960.010）Lh-1；K10 were（0.0430.010）and（0.1340.020）h-1；K12 were（0.245
7、0.038）and（0.7770.252）h-1；K21 were（0.3210.058）and（0.5940.193）h-1；AUC024 were（321.109 18.462）and（200.02422.937）mghL-1；AUC0 were（722.195170.360）and（272.30038.568）mghL-1. There were significantly differences in t1/2，t1/2，Vd，CL，K10，K12，K21，AUC024 and AUC0 between paclitaxel liposome and paclitaxel inject
8、ion. Conclusion Paclitaxel liposome has higher efficacy, longer release time, higher target tissue concentration and lower side effect than paclitaxel injection.Key words: paclitaxel；liposome；pharmacokinetics；HPLC紫杉醇（paclitaxel）是具有抗癌机制的植物药，可用于对常规化疗药物耐药的转移性卵巢癌和乳腺癌的治疗1。由于紫杉醇水溶性极差，因此目前国内外上市的注射剂均以聚氧乙基代蓖
9、麻油（cremophor EL）与无水乙醇作为混合溶媒，溶媒中的成分在体内降解时会刺激机体释放组胺，引发严重的过敏反应，尽管治疗前采取了预防措施，但仍有超过 41的病人发生程度不等的过敏反应；而紫杉醇本身亦有神经和血液等系统毒性（如骨髓抑制、白细胞减少、血小板降低等），常导致临床治疗难以进行。因此，改进现有紫杉醇制剂的剂型，增加其水溶性，避免复合溶媒带来的严重不良反应已迫在眉睫。国内外对紫杉醇新剂型的研究已取得一些具有应用价值的成果，其中以脂质体为载体,将其制成靶向制剂已在国内上市，该制剂在保持了与市售紫杉醇注射液相同的抗肿瘤活性的同时明显降低了药物的毒性，提高了机体耐受性。目前关于紫杉醇脂质
10、体制剂药动学研究的报道尚不多，本实验建立了简便灵敏的紫杉醇血药浓度 HPLC 检测方法，对紫杉醇脂质体（paclitaxel liposome，LPAC ）和注射液（paclitaxel injection，IPAC ）在家兔体内的药动学规律进行了比较研究。1 试验材料1.1 药品、试剂与仪器注射用紫杉醇脂质体（批号：070307，南京思科药业有限公司生产）；紫杉醇注射液（批号：0704161，北京四环医药科技股份有限公司）；紫杉醇对照品（中国药品生物制品检定所，批号：1534200202 ）；地西泮对照品（中国药品生物制品检定所，批号：171225200302 ）；甲醇（一级色谱纯，天津市四
11、友生物医学技术有限公司）；叔丁基甲醚（色谱纯，TEDIA COMPANY，INC.USA.）；实验用水为灭菌注射用水。高效液相色谱系统（包括 1525 二元泵，717 自动进样器，2487 紫外检测器，Breeze 色谱工作站，美国 Waters 公司）；QT1 型旋涡混合器（上海琪特分析仪器公司）；FA1604 上皿电子天平（上海天平仪器厂）；Centrifuge 5415D 型 EPPENDOF 离心机（基因有限公司）；电热恒温水浴锅（天津中环实验电炉公司）；CQ 超声波清洗机（上海医用分析仪器厂）。1.2 动物健康家兔 12 只，雌雄各半，体质量 1.82.3 kg，由中山大学实验动物中
12、心提供，动物合格证号粤监证字 2005A064。2 方法与结果2.1 分组与给药用两组制剂单周期设计试验。将 12 只家兔随机分为 2 组，雌雄各半，一侧耳缘静脉给药，第一组给予 LPAC ，第二组给予 IPAC ，剂量均为 12 mg/kg；给药前 12 h 开始禁食，自由饮水。2.2 血样采集及预处理两组均于给药后 0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、16、24 h 分别在对侧耳缘静脉采血 12 mL，置肝素抗凝管中，3 000 r/min 离心 15 min，取血浆。精密吸取 900 L 血浆样品置具塞离心管中，加地西泮（内标）溶液 100 L（浓度为 20 mg/L
13、），旋涡混匀后，加叔丁基甲醚 3 mL，旋涡振荡 5 min，3 000 r/min 离心 10 min，移取上清液至另一具塞试管，残液再加叔丁基甲醚 3 mL 同法提取 2 次，合并 3 次上清液，35 水浴中以氮气流吹干，残渣用流动相 1 mL 溶解，涡旋助溶，10 000 r/min 离心 10 min，取上清液 50 L进样。2.3 HPLC 方法学考察2.3.1 色谱条件色谱柱：大连依利特 C18 色谱柱（4.6 mm150 mm，5 m）；柱温：室温；紫外检测波长：227 nm；灵敏度：0.05AUFS；流量：1.0 mL/min；流动相：甲醇 水（体积比 6535）。2.3.2
14、标准曲线制备用空白家兔血浆分别加紫杉醇对照品溶液，配制浓度为0.1、1.0、5.0、10.0、20.0、30.0、40.0 mg/L 的血浆标样，并均已加地西泮溶液（20 mg/L）100 L，按上述“2.2”处理血样并进样 50 L，每个浓度作 6 个样品，测定后计算其峰面积比值（紫杉醇/地西泮），并求出 6 次峰面积比值（A），以 A 平均值对血浆质量浓度（）进行回归分析，回归方程为A0.12810.0982（r0.9997），结果表明紫杉醇在 0.140.0 mg/L 范围内线性关系良好，最低定量限为 0.1 mg/L。2.3.3 专属性考察紫杉醇与内标以及血浆杂质均分离完全，峰形良好，
15、紫杉醇与内标保留时间分别为 14.3 min 和 10.1 min，色谱图见图 1。A空白血浆； B.地西泮； C.紫杉醇； D.紫杉醇脂质体血浆样品图 1 紫杉醇和内标地西泮色谱图（略）Fig.1 HPLC chromatograms of paclitaxel and diazepam2.3.4 精密度和回收率紫杉醇低、中、高 3 个浓度（1.0，10.0，40.0 mg/L）的提取回收率见表1。在相同的色谱条件下，进行日内和日间精密度测定，结果见表 2。表 1 回收率试验结果（n=5）（略）Tab.1 Recovery test（n=5）表 2 精密度和相对回收率试验结果（n=5）（略）
16、Tab.2 Precision and relative recovery rate of docetaxel in plasma2.4 血药浓度 时间曲线各时间点血药浓度曲线经 DAS2.0 软件进行拟合分析，比较拟合优度值和AIC 值，紫杉醇脂质体和普通注射液均符合二房室模型，见图 2。图 2 家兔单剂量静脉注射紫杉醇注射液和脂质体制剂后的血浆中药物浓度 时间曲线（略）Fig.2 Plasma concentrationtime curves of paclitaxel after a single dose injection in rabbits2.5 药动学参数静脉注射两种制剂后的主要药动学参数见表 3。表 3 家兔单剂量（12 mgkg
