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1、ICH Q3D 元素杂质指南元素杂质指南 Current Step 4 version dated 16 December 2014 该指南目的是提供一份全球方针来定性和定量限制药品和药品组份中金属杂质。 已有 ICH Q3A 指南 将杂质分类为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。Q3A 和 Q3B 指南有效地说明了对有机杂质的要求， Q3C 阐明了残留溶剂的要求。 新指南 Q3D 将对金属提供类似的说明， 金属包括在 ICH 无机杂质中。 GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES ICH Harmonised Guideline Having reached Step
2、4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 12 November 2014, this guideline is recommended for adoption to the regulatory parties to ICH. TABLE OF CONTENTS 目录 1. INTRODUCTION 前言 2. SCOPE 范围 3. SAFETY ASSESSMENT OF POTENTIAL ELEMENTAL IMPURITIES 潜在元素杂质的安全评估 3.1 Principles of the Sa
3、fety Assessment of Elemental Impurities for Oral, Parenteral and Inhalation Routes of Administration 口服、 注射和吸入给药中元素杂质安全评估的原 则 3.2 Other Routes of Administration 其它给药途径 3.3 Justification for Elemental Impurity Levels Higher than an Established PDE 元素杂质水平高于已建立的 PDE 时的论证 3.4 Parenteral Products . 注射用药
4、4. ELEMENT CLASSIFICATION 元素分类 5. RISK ASSESSMENT AND CONTROL OF ELEMENTAL IMPURITIES 元素杂质的风险评估和控制 5.1 General Principles 通用原则 5.2 Potential Sources of Elemental Impurities 元素杂质的潜在来源 5.3 Identification of Potential Elemental Impurities 潜在元素杂质的识别 5.4 Recommendations for Elements to be 建议中风险评估中考虑的元素 C
5、onsidered in the Risk Assessment 5.5 Evaluation 评估 5.6 Summary of Risk Assessment Process 风险评估过程总结 5.7 Special Considerations for Biotechnologically-Derived Products 生物技术衍生产品特殊考虑 6. CONTROL OF ELEMENTAL IMPURITIES 元素杂质的控制 7. CONVERTING BETWEEN PDES AND CONCENTRATION LIMITS PDE 和关注限度之间的转换 8. SPECIATI
6、ON AND OTHER CONSIDERATIONS 物种形成和其它考虑 9. ANALYTICAL PROCEDURES 分析方法 10. LIFECYCLE MANAGEMENT 生命周期管理 GLOSSARY 术语 REFERENCES 参考文献 Appendix 1: Method for Establishing Exposure Limits 附录 1：建立暴露限度的方法 Appendix 2: Established PDEs for Elemental Impurities 附录 2：已建立的元素杂质 PDE Appendix 3: Individual Safety Ass
7、essments 附录 3：单独安全评估 Appendix 4: Illustrative Examples 附录 4：举例说明 GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES 元素杂质指南元素杂质指南 Q3D 1. INTRODUCTION 介绍介绍 药品中的元素杂质可能会有几个来源， 它们可能是有意加入合成反应的催化剂的残 留，也可能是作为杂质出现（例如，通过与工艺设备或容器/密闭系统相互反应，或出现 在药品的组分中）。由于元素杂质并不给患者提供任何治疗益处，其在药品中的水平应 被控制在可接受限度以内。本指南分为三个部分：潜在元素杂质毒性数据的评估、为每 个毒性关注元
8、素建立 PDE 值，以及应用基于风险的方法来控制药品中的元素杂质。如 果药品中的元素杂质没有超过 PDE 阈值的话， 申报人不需要根据其工艺能力加严限度。 本指南中建立的 PDE 阈值足以保护所有患者人群的公共健康。在有些情况下，如果毒 性阈值以下的元素杂质水平表示出对药品的其它质量属性有影响（例如，对药品降解有 催化作用的元素），则可能需要保证一个更低的元素杂质水平。另外，对于具有较高 PDE 值的元素，可能需要从药品质量的角度，以及要参照的其它指南（例如 ICH Q3A） 来考虑其它限度。 本指南给出一个采用 ICH Q9 中所述风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质的 方法。该方法提供了
9、一个基于风险控制策略的平台来限制药品中的元素杂质。 2. SCOPE 范围范围 本指南适用于新的制剂产品（如 ICH Q6A 和 Q6B 定义）和含有已有原料药的新药 品。含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的 药品、其衍生物，以及其复方药品（例如，偶合物）在本指南适用范围内。含有合成多 肽、多核苷酸和低聚糖的药品也适用本指南。 本指南不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA 产品、过敏提 取物、细胞、全血、细胞血成分或血液制品，包括血浆和血浆制品、非系统循环用透析 液，和用于治疗用途加入的元素。本指南不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞 治
10、疗）和组织（组织工程）的药品。在有些地区，这些产品是作为先进治疗药品的。 本指南不适用于研发的临床研究阶段药品。由于商业过程是在不断发展的，评估新 药中可能出现的元素杂质时也可应用本指南中的原则。 在本指南由 ICH 发布后 36 个月内，不需要对已有产品应用 Q3D。 3. SAFETY ASSESSMENT OF POTENTIAL ELEMENTAL IMPURITIES 潜在元素杂质的安全评估潜在元素杂质的安全评估 3.1 Principles of the Safety Assessment of Elemental Impurities for Oral, Parenteral a
11、nd Inhalation Routes of Administration 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质安全评估原则 用于建立各元素杂质的方法在附录 1 中进行了讨论。在本指南中评估的元素，是通 过对科学杂质、政府研发报告和研究、国际法规标准（适用于药品）和指南、以及法规 当局研究和评估报告里公众可以获得的数据进行审核得到的。该方法是根据 ICH Q3C： 残留溶剂中所述的原则制订的。对可以获得的资料进行审核以建立口服、注射和吸入 PDE 值。 为了实用， 附录 2 里表 A.2.1 中适用于药品的 PDE 阈值被修约至 1 位或 2 位有 效数字。 附录 3 包括了一份各元素 PDE
12、 设定的关键研究识别安全评估总结。对于铱、锇、 铑和铷没有足够的数据设定口服给药途径的 PDE 阈值。这些元素的 PDE 值是基于其与 钯的相似性上建立的。 在建立 PDE 所进行的安全评估中考虑的因素按大致的相关性顺序列出如下： - 药品中的元素可能的氧化状态 - 当其提供可用信息时，人类暴露量和安全数据 - 最相关的动物研究 - 给药途径 - 相关终点 在本指南中讨论的有些元素杂质日服用量的标准 一般使用最长的动物研究时长来建立 PDE 值。如果有一个较短的动物研究时长被 认为是最为相关的，则在单个安全评估中给出了其理由。 相对使用粒子的研究，使用可溶性盐（可获得时）进行的吸入研究优先用于
13、吸入安 全性评估和计算吸入 PDE 值。根据可获得的数据，吸入 PDE 值是基于局部（喷雾系统） 或系统性毒性的。对于为了吸入给药建立的 PDE 值（适用时，和口服或注射途径）， 剂量一般统一为 24 小时 7 天暴露时长。 如果没有数据，和/或有数据但认为不足以用于注射和/或吸入途径的安全评估，则 基于口服生物利用度的修正因子用于从口服 PDE 来推导 PDE： ? 口服生物利用度 500 g/day），但可能在吸入和注射给药的风险评估中需要进行考虑。对于口服摄入，除非 这些元素被有意加入，否则不需要在风险评估中进行考虑。对于注射和吸入给药药品， 除非给药途径的 PDE 超过 500g/da
14、y，否则在风险评估中要评价这些元素杂质出现的可 能性。本类中的元素包括钡、铬、铜、锂、钼、锑和锡。 其它元素： 有些元素杂质因为其较低的毒性和/或在地方法规中的要求不同， 其 PDE 还没有建立，在本指南中并未说明。如果这些元素杂质出现或包括在药品中，其它指南 和/或地方性法规和规范可能适用于特殊的元素（例如，铝，损害肾功能，锰和锌对于肝 功能不全的病人），或对药品成品的质量考虑（例如，钨杂质在治疗性蛋白质中出现）。 这些特殊考虑的元素包括：铝、硼、钙、铁、钾、镁、锰、钠、钨和锌。 5. RISK ASSESSMENT AND CONTROL OF ELEMENTAL IMPURITIES 元
15、素杂质的风险评估和控制元素杂质的风险评估和控制 在建立药品中元素杂质的控制方式时，要考虑 ICH Q9 中所述的质量风险管理的原 则。 风险评估应基于科学知识和原则， 应将对产品和其生产工艺的了解 （ICH Q8 和 Q11） 与对患者的安全考虑相关联。对于元素杂质来说，药品风险分析就应聚焦于结合本指南 中所给出的 PDE 来评估一种药品中的元素杂质水平。风险评估的资料包括，但不仅限 于：申请人产生的数据、原料药和/或辅料生产商提供的资料，和/或在公开的文献中可 以获得的数据。 申报者应以适当的方式记录风险评估和控制方法。 风险评估和努力水平和正式程度 应与风险水平相称。 没有必要每次都使用正
16、式的风险管理过程 （使用已知的工具和/或正 式程序，例如，标准操作程序）。也可以使用非正式的风险评估过程（使用经验工具和 /或内部程序）。风险评估中辅助工具在 ICH Q8 和 Q9 中已有描述，本指南中不再赘述。 5.1 General Principles 通则通则 出于本指南的目的，风险评估过程可以描述为以下三步： - 识别已知和潜在可能进入药品的元素杂质来源， - 通过测试已知或预期杂质，将其水平与已有 PDE 值比较，评估药品中特殊的元素杂 质出现的可能性 - 总结和记录风险评估。识别出工艺中嵌入控制是否充分，或识别出要考虑增加控制 来限制药品中的元素杂质 在很多情况下， 这些步骤其实是同步的。 风险评估的结果， 可以是一个迭代的结果， 用以建立一种方法来保证潜在元素杂质不超过 PDE 值。 5.2 Potential Sources of Elemental Impurities 元素杂质的潜在来源元素杂质的潜在来源 在考虑一种药品的生产时，元素杂质的潜在来源有很多。 - 在生产原料药、辅料或其它药品成分时有意加入的元素的残留杂质（例如
