《单元抗肿瘤药》ppt课件

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1、第三十七单元,抗,恶性肿瘤,药,第一节 概述 恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用.,三、不良反应 1、骨髓抑制：是最常见的严重的不良反应， 其中无明显抑制作用的有长春新碱、博 莱霉素。 2、胃肠道反应：恶心、厌食等 3、抑制免疫功能 4、皮肤粘膜损伤、脱发 5、肝.肾损伤 6、其他：环磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱 癌和白血病；阿霉素引起心肌炎,一般知识,1.批号:系药厂按照各批药品的生产日期而编排的号码,一般用6位数字表示. . 如:2006.05.12.,2.有效

2、期,是指药品在一定的储存条件下能保持其质量的期限. 我国规定,药品有效期的计算是从药品的生产日期算起,年份用四位数字表示,月份用两位数字表示.,如:某药品标明有效期至 2003年10月,或表达为有效期至 2003. 10. 2003 / 10. 2003 10 以上均说明该药品可用至2003年10月31日.,3.失效期,是指在规定的储存条件下,其质量开始下降,达不到原质量标准要求的时间概念,是药品不能使用日期. 如: 某药品注明失效期2003年5月10日 则:表示该药从2003年5月11日起失效,国外进口药品采用失效期表示:,用: EXP.Date(Expiratio date) 或用: Us

3、e before来表示 如标明Exp.Date Five 2003 则表示该药失效期为2003年5月,可用至2003年4月30日.,药物名称,有通用名.化学名.药品名 . 商品名. 通用名为药物的正名. 化学名按化学结构命名 药品名按其制剂命名. 商品名由药品生产厂家命名.,普奈洛尔,通用名:普奈洛尔 化学名: 1-异丙氨基-3-2-丙醇基 药品名: 盐酸普奈洛尔注射液 商品名: 心得安,谢谢大家! 祝事业有成!,一.细胞增殖周期的基本概念 细胞从一次分裂结束起到下一次细 胞分裂完成止叫细胞的增殖周期. (一)根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细 胞可分为二类细胞群 1.增殖细胞群,增殖周期的各期细

4、胞, 能够周而复始地进行增生繁殖,使肿 瘤不断增大,称为增殖细胞群.增长 迅速的肿瘤,其生长比率(GF)较大, 对药物敏感.增长缓慢的肿瘤,其生 长比率(GF)较少,对药物不敏感.,2.非增殖细胞群;指的是静止期细胞, 无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡 细胞等三部分. 静止(G0)期细胞:指 暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发 的根源,对药物不敏感. (二)增殖周期中的细胞分期 在增殖周期细胞群生长繁殖的过程 中,可以发生一系列的生物化学和生 物学的变化.根据这一变化又可将此 期细胞分成为四期:,1.DNA合成前期：G1期,这一期为合成 DNA的准备时期. 2.DNA合成期：S期,DNA复制的时

5、期 3.DNA合成后期：G2期,为有丝分裂作 准备 4.丝状分裂期：M期,细胞一分为二 二.抗肿瘤药物的作用及分类(按细胞 周期来分),(一)周期非特异性药物 对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用,这类药物多能与细胞现成的DNA结合,阻碍其功能,其量效曲线呈指数性,其中氮芥,丝裂霉素选择性低,斜度很接近,其它烷化剂,抗菌选择性高,斜度相差较大. 这类药物因选择特异性不强,故为周期非特异性药物 (1)烷化剂(氮芥、环磷酰、噻替派、氮甲 等) (2)抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉 素),(二)周期特异性药物 能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物,这期细胞的量效曲线特点是:呈渐进线型

6、 (1)作用于S期的药物：羟基脲、阿糖 胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、溶癌 呤等.(5-FU) (2)作用于M期的药物:长春新碱、长春 碱、秋水仙碱,口 恶 呕 腹 白 血 脱 肝 神 出血 药物 腔 细减 小减 损 经 性膀 炎 心 吐 泻 胞少 板少 发 害 毒 胱炎 环磷酰胺 + + + + + + + 噻替哌 + + 马利兰 + 甲氨喋呤 + + + + + + + 巯基嘌呤 + + + + + + + 氟尿嘧啶 + + + + + + + + 阿糖胞苷 + + + + + + + 羟基脲 + + + + + + 放线菌素 + + + + + + + + 博来霉素 + + + + + 丝裂

7、霉素 + + + + + + 长春碱 + + + + + + 长春新碱 + + + + 喜树碱 + + + + + + + + +,第二节 常用抗肿瘤药物 一.影响核酸生物合成的药物 抗代谢药的化学结构和单核苷酸中的嘌呤和嘧啶或叶酸相似,它们可能与相应的代谢物嘌呤或嘧啶,竞争地与酶结合,或以伪代谢物参加到肿瘤细胞的代谢中去,从而干扰核酸的合成,使肿瘤不能合成DNA,RNA和蛋白质,阻止细胞的分裂繁殖.,甲氨喋呤(MTX：抑制二氢叶酸还原酶) 机理 甲氨喋呤化学结构与叶酸相似(仅喋啶环上一个OH换NH2,N10上的H用甲基置换)能抑制二氢叶酸还原酶,阻止叶酸转变为四氢叶酸,进而阻止N5,N10一

8、甲撑四氢叶酸的转变,由于N5、N10一甲撑四氢叶酸是甲基的携带者,因此,脱氧尿甙酸不能甲基化为脱氧胸苷酸。,此外,由于N5、N10一甲撑四氢叶酸还参与嘌呤C2、C8的生物合成,四氢叶酸缺乏,嘌呤合成受阻,DNA合成受阻，肿瘤生长繁殖受抑。 由于大量甲酰四氢叶酸能扭转甲氨喋呤的作用和毒性,对机体可产生“援救”作用.因此,对肢体瘤,如骨肉瘤可以采用动脉插管给药或增加剂量,并加用甲酰四氢叶酸,“援救”则可提高化疗指数,减少毒性。,应用 主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌.对肝癌、头颈部癌、肢体癌亦有一定疗效. 不良反应 胃肠粘膜损害,骨髓抑制,脱发,皮炎,6-巯基嘌呤(6-MP：阻止嘌呤类核苷酸形

9、成) 机理其结构与次黄嘌呤和腺嘌呤相似,进入体内以后可转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成,对S期细胞最好. 应用急性淋巴性白血病(儿童)绒癌.,5-氟尿嘧啶(阻止嘧啶核苷酸形成) 机理 5-氟尿嘧啶在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸经甲基化转变为脱氧胸苷酸,从而阻止DNA的合成,抑制肿瘤细胞的繁殖.,此外,其在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,能作为异常的核苷酸渗入RNA产生伪RNA,干扰蛋白质的合成.故对其它各期细胞也有作用. 应用 对胃肠道癌(结肠癌、直肠癌、胃癌) 乳腺癌较好,对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱

10、癌等也有效. 不良反应 胃肠道反应,骨髓抑制,脱发,共济失调等,阿糖胞苷(抑制DNA多聚酶) 机理 本药在体内被脱氧胞苷激酶的作用下,磷酸化为二或三磷酸阿糖胞苷,后可抑制DNA多聚酶,阻止脱氧腺苷酸,脱氧鸟苷酸,脱氧胞苷酸,脱氧胸苷酸合成DNA,也可掺入DNA中,干扰DNA的复制使细胞死亡,对S期细胞最敏感. 应用 急性粒细胞或单核细胞白血病 不良反应;骨髓抑制,引起白细胞及血小板减少.,二，直接破坏DNA并阻止其复制的药物 (一)烷化剂 烷化剂是一类化学性质很活泼的化合物,具有活泼的烃基,进入体内后,把氯解离形成游离基或经环化形成高活性的乙撑亚胺离子,与细胞中功能基团如核酸或蛋白分子中的-O

11、H,-SH,-NH2,-PO4等发生烃基化,特别是DNA分子中鸟嘌呤的N7相结合,形成交叉联结,引起核碱配对错码或使鸟嘌呤与糖联结断开,产生脱嘌呤,而使DNA链断裂,破坏DNA结构和功能,合成异常的蛋白质使肿瘤细胞不能进行繁殖而杀死。这类药物很多,如氮芥、环磷酰胺,消瘤芥等,氮芥(Nitrogen mustard) 特点1.作用迅速,短暂,维持时间短 (数分钟) 2.选择性低 3.局部刺激性大,必须静脉给药 4.抑制骨髓较久,应用 1.区域动脉内给药或半身化疗(压迫主 动脉阻断下身循环)治疗头颈部肿瘤 2.恶性淋巴瘤的联合治疗(纵隔压迫明 显者) 不良反应 恶心、呕吐、黄疸、眩晕、听力减退、脱

12、发、月经失调、皮疹,环磷酰胺 又名癌得星,是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物. 体内过程 进入体内后,主要在肝中胺受微粒体混合功能氧化酶的催化,在细胞色素P450作用下,经氧化、裂环生成有效物醛磷酰胺与DNA发生烷化形成交叉联结,影响DNA功能.,应用 抗癌谱广,主要对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤,急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效. 环磷酰胺的体内代谢 P450 环磷酰胺 醛磷酰胺DNA烷化,不良反应 1.消化系统:恶心、呕吐. 2.脱发：发生率30-60% 3.造血系统反应,抑制骨髓,白细胞下 降. 4.出血性膀胱炎:刺激膀胱粘膜致血尿、 蛋白尿 5.其它:黄疸、凝血酶原减少、闭

13、经或 精子减少.,噻替派 机理 为三乙撑硫代磷酰胺,其结构中含有三个乙撑亚胺基,其进入体内后,把乙撑亚胺环打开,与DNA的碱基结合,影响瘤细胞的分裂. 应用 乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤对骨髓有抑制作用,引起白细胞和血小板减少.,马利兰(白消安,白血福恩) 对粒细胞系统有选择性抑制作用，主要用于慢性粒细胞性白血病.对骨髓有抑制作用,久用可致闭经或睾丸萎缩 (二) 抗生素类 现常用的抗癌抗菌素都来源于微生物培养基,其机制主要包括: 1.与DNA发生烃化(自力霉素) 2.使DNA单键断裂(争光霉素) 3.插入DNA形成共价结合,阻止转录(更 生霉素),丝裂霉素C(自力霉素) 机理与烷化剂同,

14、其可插入DNA两条互补链与鸟嘌呤发生共价结合,形成交叉联结,阻止DNA复制,也可使部分DNA断裂. 应用肺癌、慢性粒细胞白血病、恶 性淋巴瘤、胃癌、乳癌等. 不良反应骨髓抑制以白细胞和血小板下降最明显.也有恶心、呕吐、腹泻等症状.,博来霉素(争光霉素) 机理主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A-T配对处)与DNA结合,引起DNA单链断裂,阻止DNA复制,干扰细胞分裂繁殖. 应用主要用于鳞状上皮癌(包括皮肤、 头颈、食管、肺、外阴等)亦用于淋 巴瘤和睾丸癌 不良反应有发热、脱发等,三.干扰转录过程阻止RNA合成的药物 放线菌素D(更力霉素) 机理放线菌素D能嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C

15、)碱基对之间,与DNA结合形成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能,阻止RNA和蛋白质的合成.周期非特异性药物. 应用恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、 横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤. 不良反应恶心、呕吐、口腔炎,骨髓 抑制,脱发、皮炎,四.影响蛋白质合成的药物 长春新碱类 机理 从夹竹桃科长春花植物中提出的主要生物碱,有长春碱、长春新碱. 长春碱可与微小管蛋白一定受体部位结合,阻止微小管装配形成纺缍线,从而抑制有丝分裂.,应用 长春碱：用于急性白血病、何杰金氏 病、绒癌 长春新碱：用于小儿急性白血病、淋 巴瘤 不良反应 长春碱：主要引起骨髓抑制,白细胞及 血小板减少,脱发、恶心等. 长春新碱:外周神经症状,便秘、脱发、 口炎、骨髓抑制作用轻.,喜树碱 机理喜树碱是从我国特有的珙铜科喜树的根、皮、果实中提出的生物碱,属周期性药物,主要作用于S期,作用机理