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1、肿瘤与新生淋巴管,2009-10-8,2019/1/22,2,前 言,恶性肿瘤常见的转移方式,淋巴道 转移,血行 转移,直接 蔓延,2019/1/22,3,前 言,淋巴道转移是肿瘤细胞扩散的早期特征之一,是临床分期的评价标准,临床和病理资料显示,在许多肿瘤中,肿瘤细胞通过淋巴管转移是最常见的通道,结直肠癌约50%经淋巴道转移。 近年由于淋巴管内皮细胞特异性标志物的出现,肿瘤淋巴管生成与淋巴道转移关系的研究成为肿瘤转移机制的热点。,2019/1/22,4,主 要 内 容,肿瘤淋巴管特点,淋巴管标记物研究进展,淋巴管生成的分子调节机制,抗肿瘤淋巴管生成的治疗,5,2,3,4,1,淋巴系统的结构和功
2、能,2019/1/22,5,T细胞 B细胞 NK细胞,脾 胸腺 骨髓,壁薄 压力低,沿淋巴管全程分布,淋巴管,集合性 淋巴组织,淋巴结,淋巴 细胞,淋巴系统,1.1 淋巴系统的结构特征,2019/1/22,6,1.1 淋巴系统的结构特征,淋巴管与血管超微结构及功能区别 毛细淋巴管是盲端的管道,由一层薄壁,无孔的淋巴内皮细胞构成 淋巴管内皮细胞比血管内皮细胞有较少紧密连接,从而渗透性较强 毛细淋巴管基底膜不完整,而且缺乏相应的外膜细胞和平滑肌细胞覆盖 它们的管腔比血管的管腔宽大,形状更不规则 大的收集淋巴管有平滑肌细胞,能够通过收缩使淋巴液在管道中推进 淋巴管通过锚丝与细胞外胶质相连接 毛细淋巴
3、管的这些结构特征为肿瘤淋巴道转移提供了比血管转移更有利的转移通道。,通过锚丝的牵拉，使毛细淋巴管扩张，导致相邻的毛细淋巴管内皮细胞间连接开放，形成内皮细胞间通道。,2019/1/22,7,1.1 淋巴系统的结构特征,Pepper等认为与血管相比,淋巴管管腔更大,淋巴液流速低,且和组织液等同,通过淋巴管转移更有利于肿瘤细胞的存活和转移的形成,2019/1/22,8,1.2 淋巴系统的功能,2019/1/22,9,1.2 淋巴系统的功能,淋巴流入血液循环系统的生理意义,回收 蛋白质,运输脂肪和其他营养物质,防御作用,调节血浆和组织间液的液体平衡,1,2,4,3,组织间液中的蛋白质分子不能通过毛细血
4、管壁进入血液，但比较容易透过毛细淋巴管壁而形成淋巴的组成部分。每天约有75200克蛋白质由淋巴带回血液，使组织间液中蛋白质浓度保持在较低水平,由肠道吸收的脂肪8090是由小肠绒毛的毛细淋巴管吸收,每天生成的淋巴约24升回到血浆，大致相当于全身的血浆量,淋巴流动还可以清除因受伤出血而进入组织的红细胞和侵入机体的细菌，对动物机体起着防御作用,2019/1/22,10,主 要 内 容,肿瘤淋巴管特点,淋巴管标记物研究进展,淋巴管生成的分子调节机制,抗肿瘤淋巴管生成的治疗,5,2,3,4,1,淋巴系统的结构和功能,2019/1/22,11,2.1淋巴管在肿瘤组织中的分布,以往的研究认为肿瘤外周存在增多
5、、扩张的淋巴管，肿瘤内部无淋巴管。 最近有研究表明在小肠恶性肿瘤、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌的癌组织内存在微淋巴管、新生淋巴管或淋巴样迷路, 只是部分处于萎陷状态。 研究表明，较高的淋巴管密度可能是一个预后不良的重要指标。,2019/1/22,12,2.1淋巴管在肿瘤组织中的分布,功能性淋巴管,无功能淋巴管,扩张或极度扩张,多呈闭索状,大多开放,很少开放,多,少,数量,管腔,形态,功能,区别,肿瘤周边的淋巴管,肿瘤内部的淋巴管,2019/1/22,13,2.1淋巴管在肿瘤组织中的分布,肿瘤内部之所以存在无功能性的淋巴管,可能与下列因素有关: 肿瘤内部缺乏原始瓣膜结构的淋巴管,阻止
6、、抑制了组织液的摄入及淋巴管功能 不断生长的肿瘤细胞产生机械力,使淋巴管萎缩、无功能 肿瘤细胞侵袭、破坏淋巴管网,从而只在肿瘤内部留下淋巴管上皮残迹。,2019/1/22,14,主 要 内 容,肿瘤淋巴管特点,淋巴管标记物研究进展,淋巴管生成的分子调节机制,抗肿瘤淋巴管生成的治疗,5,2,3,4,1,淋巴系统的结构和功能,2019/1/22,15,3淋巴管标志物研究进展,与血行转移相比,对淋巴管生成和转移知之甚少,主要原因是缺乏特异的淋巴管标志物。 近年由于淋巴管内皮细胞特异性标志物的出现,才使得肿瘤淋巴管生成与淋巴道转移关系的研究成为肿瘤转移机制的热点。,2019/1/22,16,3.1淋巴
7、系统的研究方法进展,淋巴管注射研究方法 动脉内墨汁-硝酸银溶液注射法 酶组织化学染色方法 免疫组织化学方法 电镜技术 放射性核素示踪技术 淋巴造影 新生淋巴管研究,2019/1/22,17,3.2理想淋巴管标志物特点,在淋巴管内皮细胞特异性地表达（阳性标志物）或不表达（阴性标志物），而不是依赖于其在淋巴管和血管的表达量差异 表达或不表达于各级淋巴管内皮细胞 表达特异性在病理状态下不会发生改变 在组织学水平易于检测，且在标本处理过程中较为稳定 利用该标志物在电镜水平也能可靠地将两种脉管加以区分,迄今为止，完全符合以上标准的淋巴管标志物不存在，但一些相对特异性的标志物已应用于淋巴管生物学及肿瘤淋巴
8、管生物学的研究中。,2019/1/22,18,3.3淋巴管内皮特异性标记物,1 血管内皮生长因子受体-3VEGFR-3 VEGFR-3又称FLT4，是第一个被发现的淋巴管内皮标记物, 是一种酪氨酸激酶受体，VEGFR-3为VEGF-C和VEGF-D的特异性受体,也是淋巴管生成的重要调节因子。 目前认为，虽然多数情况下VEGFR-3特异性地表达于淋巴管内皮细胞，但因其在肿瘤组织中尚表达于新生的毛细血管，故不适宜单独作为淋巴管标志物用于肿瘤淋巴管生成的研究。,2019/1/22,19,3.3淋巴管内皮特异性标记物,2 淋巴管内皮细胞透明质酸受体-1LYVE-1 LYVE-1与CD44具有同源性,
9、是CD44糖蛋白的同系化合物, 是透明质酸(HA)的一个主要受体,均匀分布于淋巴管腔面和基底面, 起到从组织摄取透明质酸盐并转运至淋巴液的作用。当肿瘤组织HA数量增加时, LYVE-1水平增高,患者预后不良。提示LYVE-1与肿瘤的浸润和转移有关。 因LYVE-1除分布于淋巴内皮细胞外,还表达于正常肝血管窦的内皮细胞。因此,用LYVE-1作为淋巴管的特异标志物还有争议。,2019/1/22,20,3.3淋巴管内皮特异性标记物,肾小球足突细胞膜蛋白Podoplanin,Podoplanin也称为E抗原，先前认为它只表达于小淋巴管内皮,目前研究显示皮肤某些血管内皮细胞也可表达podoplanin,
10、但其他器官和组织的血管内皮未发现其表达,因此认为该蛋白是目前较理想的淋巴管标志物。,2019/1/22,21,3.3淋巴管内皮特异性标记物,4 同源转录因子、淋巴管内皮细胞标志物同源盒基因Prox-1 Prox-1是从黑腹果蝇Prospero基因中克隆出的同源基因,它是一种转录因子,可能调控着淋巴内皮细胞的分化或迁移,在胚胎淋巴管发育中具有重要作用。 Prox-1在原始静脉内皮细胞的差异性表达与分化方向有关,表达Prox-1的原始静脉向淋巴管方向分化,而不表达Prox-1的原始静脉向血管方向分化。,2019/1/22,22,3.3淋巴管内皮特异性标记物,4 同源转录因子、淋巴管内皮细胞标志物同
11、源盒基因Prox-1 Prox-1可在一些非上皮细胞中出现，所以须与其他淋巴管上皮细胞的胞质或胞膜标记物联合使用,才可确定淋巴管的特异性。 移除prox-1基因后,胚胎发育时原始静脉内皮细胞生成淋巴管过程被阻断,表明prox-1是淋巴管生成最基本的调控因子。,2019/1/22,23,3.3淋巴管内皮特异性标记物,5 桥粒相关转膜糖蛋白 Desmoplakin,Desmoplakin是一种表达于细胞间连接处的桥粒蛋白, 属于细胞骨架连接蛋白的血小板容素家族成员，它只表达于淋巴管内皮细胞而不表达于血管内皮细胞,是一种新的淋巴管内皮标志物。,2019/1/22,24,3.3淋巴管内皮特异性标记物,
12、6 单克隆抗体D2-40 D2-40是一种能与M2A特异性结合的单克隆抗体。 D2-40不同于其它的内皮特异性标记物,如CD31、CD34和FLI-1等基因产物既表达于淋巴管又表达于血管,而这个抗体只识别淋巴内皮细胞不识别血管内皮细胞。 D2-40表达的阳性程度与微淋巴管密度(MLVD)呈正相关,而MLVD和淋巴结的转移又是肿瘤分期分级的重要指标,所以D2-40的标记对判断肿瘤恶性程度有一定的临床意义。,M2A抗原是一种与生殖细胞肿瘤相关的癌胚抗原，该抗原最初在生殖细胞肿瘤和胚胎睾丸的精母细胞表面发现,是一个分子量为40 000 kD的唾液酸糖蛋白,2019/1/22,25,3.3淋巴管内皮特
13、异性标记物,7 其他淋巴内皮标志物 包括5-核苷酸酶、巨噬细胞甘露糖受体、次级淋巴组织趋化因子D6以及-趋化因子受体等。 目前对上述标志物尚缺乏严格的对比研究,其是否可作为淋巴管内皮细胞特异性标志物还有待进一步研究。,2019/1/22,26,3.3淋巴管内皮特异性标记物,2019/1/22,27,主 要 内 容,肿瘤淋巴管特点,淋巴管标记物研究进展,淋巴管生成的分子调节机制,抗肿瘤淋巴管生成的治疗,5,2,3,4,1,淋巴系统的结构和功能,2019/1/22,28,4.1 VEGF家族,血管内皮生长因子家族(vascular endothelial growth factor family，
14、VEGFs)包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及血小板生长因子(placenta growth factor，PIGF)，它们具有相似的氨基酸序列，但各自的调节机制、表达模式以及结合的受体却有很大不同 VEGF家族调控着血管生成、淋巴管生成、血管通透性及内皮细胞存活,2019/1/22,29,4.1 VEGF家族,2019/1/22,30,4.1.1 VEGF-C/D,VEGF-C/D的结构特点 VEGF-C和VEGF-D是首先被确认能在体内介导新生淋巴管生长的生长因子。VEGF-C也称血管内皮生长因子相关蛋白(VRP)，是高度保守的分泌性糖蛋白，也是首先
15、发现能与VEGFR-3结合的配体。它可与VEGF-D构成亚群，以前体蛋白原的形式分泌，成熟的VEGF-C的结构中包含信号序列、N-和C-末端以及VEGF同源域(VEGF homology domain，VHD)。,2019/1/22,31,4.1.1 VEGF-C/D,VEGF-C/D的结构特点 VEGF-D，也称c-fos介导的生长因子(c-fos-in-dued growth factor，FIGF)，它与VEGF-C有61%的序列相同，也含有VEGF家族所特有的8个保守的半胱氨酸残基以及富含半胱氨酸的COOH端，两者在人类内皮细胞上结合相同的受体。 VEGF-D的蛋白水解过程与VEGF-
16、C相似，蛋白水解的过程也可调节其生物学活性和受体特异性，在淋巴管生成中发挥作用。但VEGF-D在鼠类仅与VEGFR-3结合，表明VEGF-D在鼠类和人类中可能有不同的功能，这是与其它VEGF家族成员不同之处。,2019/1/22,32,4.1.1 VEGF-C/D,VEGF-C/D促淋巴管生成的作用机制,4,形成VEGF-C/D-VEGFR-3信号通道,1,肿瘤细胞分泌出VEGF-C/D无活性的前蛋白,3,被激活的VEGF-C/D蛋白与特异性表达于淋巴管内皮细胞上的受体VEGFR-3结合,2,此蛋白通过丝氨酸蛋白纤溶酶等蛋白酶水解作用去掉C端和N端后形成VEGF-C/D的活性形式,2019/1/22,33,4.1.1 VEGF-C/D,VEGF-C/D促淋巴管生成的作用机制 VEGF-C/D-VEGFR-3信号通道路可能通过以下转导途径发挥作用,即VEGF相关蛋白与VEGFR-3L结合后导致VEGFR-3L磷酸化并激活
