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1、临床医学论文-1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物的合成及抗惊厥作用摘要 目的 阐明 1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物的构效关系. 方法 以肉桂酸乙酯为原料， 与水合肼环合反应得 5-苯基-3-吡唑烷酮，再经缩合及还原得 6 种 1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物，采用最大电惊厥法测定其抗惊厥活性. 结果 所合成的化合物均有抗惊厥活性，其中苄基环上无取 代的 1-苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮的抗惊厥作用最强 . 结论 5-苯基-3-吡唑烷酮 1 位引入苄基可增强其 抗惊厥作用. 关键词 吡唑类;抗惊厥药;合成ABSTRACT:OBJECTIVE To quantitat
2、e the structure-activity relationship（SAR）of1-substituted benzyl-5-phenyl-3-pyrazolidone derivatives.METHODS Starting from ethyl cinnamate，ring-closing with hydrazine hydrate to gain5-phenyl-3-pyrazolidone derivatives，then condensation and reduction to gain1-substituted benzyl-5-phenyl-3-pyrazolidon
3、e derivatives.All the compounds were evaluated the anticonvulsant potency by maximal electroshock test.RESULTS All compounds had anticonvulsant activity in some extent，in which，non-substituted benzyl compound1-benzyl-5-phenyl-3-pyrazolidone（2a）was more active than other compounds.CONCLUSION Benzyl a
4、t the first position increases anticonvulsant activity of 5-phenyl-3-pyrazolidone compound.Key words:pyrazoles;anticonvnlsants;synthesis凌仰之等 1 报道，3-吡唑烷酮类化合物可升高小鼠脑内 GABA 含量，并具有较强的抗惊厥作用.杜明慧等 2 合成了 1-烷基-3-吡唑烷酮衍生物，并进行了抗惊厥作用构效关系研究，结果表明 1-正癸基-3-吡唑烷酮的抗惊厥作用最强，ED 50 为 39.8mg/kg.全哲山等 3 报道，5-取代-1-正丁基-3-吡唑烷酮类衍生
5、物中，5-对氯苯基-1-正丁基-3-吡唑烷酮的抗惊厥作用最强，ED 50 为 9.1mg/kg.为了研究 1 位酰基取代基对 5-苯基-3-吡唑烷酮抗惊厥作用的影响，李福男等 4 合成了 1-酰基取代-5-苯基-3-吡唑烷酮类衍生物，并进行了最大抗电惊厥实验，结果表明所合成化合物的抗惊厥作用较弱，提示在 1 位引入吸电子的酰基可降低抗惊厥活性，认为 1 位引入供电子的烃基可增强活性.本研究以 5-苯基-3-吡唑烷酮为先导化合物，设计合成了 6 个 1-取代苄基-3-吡唑烷酮类化合物，并进行了其抗惊厥活性药理实验.1 材料与方法1.1 仪器及试剂 熔点用毛细管法测定，温度计未经校正;红外光谱用
6、FI-IR1730 型红外分光光度计测定，KBr 压片;氢谱用 BRUKER AV-300 型核磁共振仪测定，CCl 3 D 为溶剂，TMS 为内标物.所用试剂均为 AR 级或 CP 级. 1.2 合成方法1.2.1 5-苯基-3-吡唑烷酮的合成（1） 向 250mL 圆底烧瓶中加入肉桂酸乙酯 7.4g（50mmol），500g/L 水合肼 6.4g（0.1mol），正丁醇 25mL，甲苯10mL，安装分水器，回流反应 10h.减压蒸出溶剂，用硅胶柱层析分离，洗脱液为 CH 2 Cl 2 -CH 3 OH（101），得精品 5.02g，收率为 62%，熔点为103104，IR（cm -1 ）:
7、3435，1754，1 H-NMR（DMSO-D 6 ）:2.77（d，J=7.6Hz，2H， COCH 2 ），4.70（t，J=7.6Hz，1H，PhCH），7.067.56（m，5H，Ph-H）.1.2.2 1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物的合成（2a2f） 通法为向 50mL 圆底烧瓶中加入 5-苯基-3-吡唑烷酮 0.32g（20mmol），甲醇 8mL，取代苯甲醛 20mL，于 40条件下搅拌反应 3h，冰水浴冷却下加入 NaBH 4 0.15g（4mmol），搅拌反应 30min，减压蒸除溶剂后加入蒸馏水 20mL，用乙醚萃取 2 次，每份为 20mL，乙醚萃取溶液用饱
8、和 NaCl 溶液洗 1 次，无水 MgSO 4 干燥，蒸除乙醚所得粗品用硅胶柱层析分离得纯品，将纯品溶解于适量乙醚中，通入干燥的盐酸气体，沉淀过虑得产物的盐酸盐（2a2f），合成路线如下:Scheme1 Synthesis of2-substituted-5-phenyl-3-pyrazolidinones）NH 2 NH 2 ，EtOH，ruflux，8h;）R-CHO，NaBH 4 ，2h;）Et 2 O，HCl1）1-苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮（2a）:收率为 55%，熔点为 106107;IR（cm -1 ）:3440，1725， 1 H-NMR（DMSO-D 6 ）2.312.8
9、2（m，2H，COCH 2 ），3.81（s，2H，CH 2 ），4.25（t，J=7.9Hz，1H，PhCH），7.027.82（m，10H，Ph-H）.2）1-（4-氯苄基）-5-苯基-3-吡 唑烷酮（2b）:收率为 57%，熔点为 138139;IR（cm -1 ）3438，1740， 1 H-NMR（DMSO-D 6 ）:2.342.89（m，2H，COCH 2 ），3.85（s，2H，CH 2 ），4.22（t，J=8.3Hz，1H，PhCH），7.127.64（m，9H，Ph-H）.3）1-（3-氯苄基）-5-苯基-3-吡唑烷酮（2c）:收率为 55%，熔点为 123124;IR（
10、cm -1 ）3435，1742， 1 H-NMR（DMSO-D 6 ）:2.362.93（m，2H，COCH 2 ），3.86（s，2H，CH 2 ），4.20（t，J=8.1Hz，1H，PhCH），7.147.72（m，9H，Ph-H）.4）1-（3，4-二氯苄基）-5-苯基-3-吡唑烷酮（2d）:收率为 55%，熔点为 148150;IR（cm -1 ）:3427，1739， 1 H-NMR（DMSO-D 6 ）:2.302.88（m，2H，COCH 2 ），3.90（s，2H，CH 2 ），4.32（t，J=7.8Hz，1H，PhCH），7.127.64（m，9H，Ph-H）.5）1-
11、（4-三氟甲基苄基）-5-苯基-3-吡唑烷酮（2e）:收率为 51%，熔点为 144145;IR（cm -1 ）:3440，1736， 1 H-NMR（DMSO-D 6 ）:2.322.88（m，2H，COCH 2 ），3.86（s，2H，CH 2 ），4.22（t，J=8.0Hz， 1H，PhCH），7.197.82（m，9H，Ph-H）.6）1-（苯并d1，3二氧环戊烷-6-甲基-5-苯基-3-吡唑烷酮（2f）:收率为 63%，熔点为 156158;IR（cm -1 ）:3448，1736， 1 H-NMR（DMSO-D 6 ）:2.332.91（m，2H，COCH 2 ），3.79（s，
12、2H，CH 2 ），4.20（t，J=8.3Hz，1H，PhCH），6.717.82（m，8H，Ph-H）.1.3 药理实验 采用最大电惊厥法，取体重为 1822g 小鼠，用 110V 交流电耳电极刺激，选择通电后肢体强直而惊厥者，24h 后用于实验.将适量供试品用聚乙二醇溶解，腹腔注射给小鼠，给药 30min 后给予电刺激，肢体不发生强直表明有抗惊厥作用.测定所合成的 6 种化合物 ED 50 ，并计算 95%平均可信限，与抗惊厥药丙戊酸钠进行比较.2 结果与讨论 5-苯基-3-吡唑烷酮（1）的合成是以肉桂酸乙酯 为原料，在正丁醇溶液中与水合肼回流反应而得，收率达 62%.2-取代-5-苯基
13、-3-吡唑烷酮（2a2f）的合成是各种醛与 5-苯基-3-吡唑烷酮缩合生成的烯夫式碱，再用 NaBH 4 还原生成 1-取代-5-苯基-3-吡唑烷酮.用红外光谱和核磁共振谱确定了目标化合物化学结构.药理实验结果表明在化合物 1 位引入苄基及取代苄基后，只有化合物2a 的抗惊厥活性得到增强，抗最大电惊厥 ED 50 值降低（Table1）.参 考 文 献1 凌仰之，李伟宜，刘维勤，等.-氨基丁酸转氨酶抑制剂 1-正癸基吡唑烷-3-酮及其类似物的合成J. 医药工业 ，1986，17（2）:18.2 杜明慧，凌仰之，刘维勤，等.1-取代吡唑烷酮类抗惊构效关系的研究J. 药学学报 ，1988，23（9）:703.3 全哲山，李仁利，凌仰之.5-取代-1-正丁基-3-吡唑烷酮类化合物的合成及抗惊作用J. 药学学报 ，1992，27（9）:711.
