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1、第三章 平喘药哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分（cellular elements）参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。哮喘发病的危险因素包括宿主因素（遗传因素）和环境因素两个方面。据WHO统计，全球哮喘患者数达2.75亿人，每年有18万人以上死于哮喘。近10年来，哮喘的发病率和死亡率持续上升。我国的哮喘发病率为1%4%，儿童患病率
2、约为2%，老年人发病率近年来有增高趋势，城市高于农村。治疗哮喘的药物从控制临床症状方面可以分为控制药物和缓解药物。（1）控制药物：是指需要长期每天使用的药物。这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入糖皮质激素（简称激素简称激素以后不出现糖皮质激素）、全身用激素、白三烯调节剂、长效2受体激动剂（LABA）、缓释茶碱、色苷酸类药物、口服抗变态反应药物、抗IgE抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等；（2）缓解药物：是指按需使用的药物。这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，其中包括速效吸入2-受体激动剂、全身用激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服2-受体激动剂等。
3、抗哮喘药物从其药理作用方面主要分为两大类：一类是抗炎药物，包括糖皮质激素同一、抗白三烯药物和炎症介质阻释剂；另一类是支气管扩张药，包括选择性2-受体激动剂、抗胆碱能药物和茶碱类药物。哮喘治疗进展缩写首次出现应该标注中文如干扰素(IFNG)：免疫治疗：调节Th1/Th2分化：IFNg 、 IL12、McAb；寡核苷酸免疫；嗜酸性粒细胞、肥大细胞凋亡；基因治疗 ：重组腺病毒、逆转录病毒；信号转导的调控：RAC2、GATA3、Tbet。第一节 肾上腺素受体激动剂一概述受体激动剂应用临床治疗哮喘病已有近百年的历史，在20世纪初先后发现了包括麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素等肾上腺能受体激动剂，因这些药物
4、对2肾上腺能受体选择性较差，具有较强的心血管不良反应，现已很少用于支气管哮喘的治疗。自20世纪60年代以来，具有选择性较强、疗效好、副作用少的短效 2受体激动加短线，应该一致：-受体激动剂逐渐进入临床，先后发现了30余种 2受体激动剂。进入80年代后期，随着长效 2受体激动剂的出现，使每天用药次数由过去的46次减为12次，尤其是配合吸入方式给药，在缓解哮喘症状方面取得良好疗效。同时由于这些长效2受体激动剂对 肾上腺能受体同4具有较强的选择性，大大降低了药物不良反应的发生率。同时有较明显的抑制支气管炎症的作用，成为药物开发的发展方向。2肾上腺素能受体激动剂（简称受体激动剂）是平喘药物中疗效最佳的
5、一类药物，临床上最为常用，药物品种也最多。【作用及机制】舒张支气管作用：人体的支气管平滑肌受交感和副交感神经的双重支配，细胞膜分别存有肾上腺能、1、2和胆碱能M受体。2受体激动剂通过对气道平滑肌和肥大细胞膜表面2受体的兴奋，激活腺苷酸环化酶，腺苷酸环化酶又催化细胞内cAMP的合成，使胞内cAMP含量增加，cAMP作为细胞内第二信使，使蛋白激酶A活化，从而抑制肌浆球蛋白的磷酸化，导致细胞内Ca2+浓度下降，使气道平滑肌松弛。抑制炎症介质释放：2受体激动剂还能抑制肥大细胞、嗜酸性粒细胞脱颗粒，使炎症介质如组胺、白三烯(LTs)、前列腺素(PGs) 及血小板活化因子(PAF)等释放减少，以及通过副交
6、感神经突触前膜上存在的2受体，抑制胆碱能神经递质乙酰胆碱的释放，从而松弛气道平滑肌。但这些结果是从体外实验中获得的，是否具有临床意义还不是很清楚。对纤毛清除功能的作用：对实验动物、健康志愿者以及慢性支气管炎患者进行的研究中发现沙丁胺醇、特布他林具有促进支气管黏液分泌、增加纤毛摆动频率和运送速率的作用。福莫特罗有明显增强纤毛运动的功能。镇咳作用：丙卡特罗有明显镇咳作用，对不同原因引起的急性和慢性咳嗽均有明显效果。对健康志愿者用生理盐水诱发的咳嗽，沙丁胺醇具有明显抑制作用。但是其他2受体激动剂却未发现有此作用。活化肾上腺皮质激素受体：肾上腺皮质激素通过抑制转录因子活化蛋白AP-1和核因子NFKB，
7、产生抗炎症作用，高浓度的2激动剂活化转录因子环腺苷酸效应元件结合蛋白(CREB)，而CREB可直接通过蛋白蛋白反应结合到活化的肾上腺皮质激素受体，防止受体与转录因子的相互作用，而抑制皮质激素的抗炎症作用。与肾上腺皮质激素产生协同作用：LABA与皮质激素在受体、分子和细胞水平上的作用互补，可获得应用加倍剂量吸入型皮质激素的效果，其体现在两方面：首先LABA激动的2受体，使肥大细胞脱颗粒减少和胆碱能神经递质的分泌减少而缓解哮喘，糖皮质激素则通过对胞浆内激素受体的活化而发挥抗炎作用；同时，2受体激动剂尚通过细胞分裂素活化蛋白激酶(MAP Kinase)的作用使细胞内无活性的糖皮质激素受体磷酸化，使之
8、“预激活” 后者对激素的刺激较为敏感，以增强激素的抗炎作用。【分类】依据对2受体兴奋的选择性，激动剂可分为选择性和非选择性。后者包括肾上腺素(Epinephrine)、异丙肾上腺素(Isoproteremol，Isoprenaline)和麻黄碱(Ephedrine),是以往治疗哮喘的主要药物，但由于其具有兴奋1受体的作用，而产生一系列心血管系统的不良反应，且这些制剂作用时间短，使用剂量大，近年来已逐渐被选择性2受体激动剂所取代。选择性2受体激动剂根据起效“快”与“慢”，同时结合维持时间“短”与“长”，将2受体激动剂分为四类：第一类起效迅速而作用持续时间长（12h），如吸入型福莫特罗；第二类起效
9、缓慢而作用时间长，如吸入型沙美特罗，口服班布特罗；第三类起效缓慢而作用持续时间也短，如口服特布他林、沙丁胺醇；第四类起效迅速，但作用持续时间短，如吸入型特布他林或沙丁胺醇。表1 临床上常用的2受体激动剂药名吸入(ug)口服(ug)12药效维持时间(h)沙丁胺醇Salbutamol10020024-+45特布他林Terbutaline1002002.5-+46氯丙那林Clorprenaline500510+-+45奥西那林Orciprenaline5001020-+45非诺特罗Fenoterol2004002.5-+46利米特罗Rimiterol20040048-+45克伦特罗Clenbuter
10、ol5102040-+-+46妥洛特罗Tulobuterol0.5-+-+10丙卡特罗Procaterol0.0250.05-+-+1012沙美特罗Salmeterol50100-+-+12福莫特罗Formoterol4.59-+-+12【作用特点】短效类2受体激动剂以沙丁胺醇为代表。沙丁胺醇具有亲水性，不能有效穿过胞膜，但能快速、直接到达膜上的2受体，起效迅速、作用短暂。一般数分钟内起效，l0min30min达作用高峰，作用时间维持4h6h。如沙丁胺醇和特布他林可以口服或吸入给药，1次给药可以维持4h5h，临时使用可以缓解急性症状发作，是可供选择的治疗哮喘急性发作的药物，而且对预防运动性哮喘
11、也有效。但是，在哮喘的长期治疗中频繁、规则使用速效吸入型2受体激动剂常不能很好地控制哮喘的症状、呼气流量峰值(PEF)的变异或者气道高反应性。2受体激动剂不同制剂的起效时间和对受体的选择性有所不同。2受体激动剂可以全身给药或吸入给药，全身给药方法包括口服、皮下注射。全身给药有很多不良反应，所以一般只用于不能吸入给药的患者。 而长效2受体激动剂的分子结构中具有较长的侧链，因此具有较强的脂溶性和对2受体较高的选择性。其舒张支气管平滑肌的作用可维持12 h以上，亲脂性均较沙丁胺醇强，福莫特罗具有中度亲脂性，既可直接活化受体、也能穿过胞膜，故起效迅速且作用持续。沙美特罗亲脂性较强，易穿过双层脂膜，起效
12、较慢，但作用时间长。此外，LABA还有抑制气道高反应性和炎症介质释放的作用。长效制剂如沙美特罗和福莫特罗吸入，其药效可维持l0h12h，选择性更强，作用持续时间较长，可以有效地预防支气管哮喘的发作，特别是夜间哮喘的发作，目前在临床上应用广泛，主要用于预防发作。然而2受体激动剂的支气管舒张作用与给药剂量的大小和间隔时间的长短密切相关。在使用LABA时应注意：（1）不推荐单独使用，不能减轻哮喘的气道炎症，可用来预防运动诱发的支气管痉挛，比速效吸入型2受体激动剂（SABA）的预防时间更持久。（2）与ICS联合效果更佳：当中等剂量的ICS单独应用不能达到哮喘控制时，联合LABA是最佳的治疗方法，能够改
13、善症状积分、减少夜间哮喘发作、改善肺功能、减少SABA用量和减少急性发作次数等。（3）大多数患者联合低剂量ICS时，比单独ICS更快达到控制。（4）福莫特罗和布地奈德的联合剂型可同时作为急救用药和维持用药，按需给药起到预防急性发作的作用，较低剂量可改善对哮喘控制。【给药方式】主要有口服、吸入和静脉注射。其中常用的为口服、吸入方式。而静脉使用需严密监测，速度过快或过大，易于出现心律失常、震颤、低血钾等不良反应，故临床较少使用。即使患者病情危重，不能口服或吸入药物，可通过机械通气维持肺的通气功能，2受体激动剂可通过呼吸机的雾化装置吸入气道，同时为糖皮质激素的使用与起效赢得时间。而吸入给药与口服相比
14、，由于吸入给药可直接作用于气道而产生支气管扩张效应，具有平喘作用快、用药剂量低、不良反应少和使用方便等优点。通常在口服或静脉给药需达到较高的血液浓度才能产生与吸入相似的疗效，故吸入给药为2受体激动剂的最佳给药方式。通常，2 受体激动剂的吸入方式主要有三种，包括定量揿压式气雾剂(MDI)、干粉吸入剂和雾化吸入，其中以MDI最为常见。近年来随着干粉吸入方法的改进，发现干粉吸入剂与MDI相比至少有三个优点：(1)可与吸入同步进行；(2)不含氟利昂；(3)吸入的剂量更为准确。因此干粉吸入剂的应用逐年增多，也取得了比定量揿压式气雾剂更好的疗效。【合理应用】1.呼吸道病变时，咳、痰、喘和阻塞可以单独出现，
15、但往往同时并存，且可互相促进或加重。因此，治疗时宜对症，抓住主要矛盾选药。为取得协同的疗效，常以几种对症药联合用药(肾上腺皮质激素、组胺受体拮抗剂、胆碱受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、镇咳药)，同时根据病因采取相应的抗感染、抗过敏、增强机体免疫功能等措施，以控制炎症，消除呼吸道阻塞，改善通气功能，防止病情进一步恶化。2.在急性哮喘发作的初始，宜用短效的2受体激动剂雾化吸入，每间隔20min吸入1个剂量，总计lh，如为重度发作或住院或ICU监控者，主张雾化吸入2 受体激动剂和抗胆碱药。但短效的日使用次数应予控制，需要间歇使用，不宜长期、过量使用，否则可引起低血钾、骨骼肌震颤、心悸、心律紊乱。3.优先选择气雾剂，维持治疗次选丙卡特罗、特布他林的控释、缓释制剂，对严重病例应交替使用不同类型的平喘药或联合用药，可增强疗效而减少不良反应。对夜间哮喘者可选用LABA。4.避免长期、反复、单一、大剂量单独使用短效2受体激动剂，因
