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1、专题 受体阻滞剂与心血管疾病目 录第一章 受体阻滞剂的分类、作用及禁忌（14）第二章 6 种 受体阻滞剂的基本情况（46）第三章 从药理学特性看如何选择 受体阻滞剂（610）第四章 受体阻滞剂在高血压治疗中的应用（1012）第五章 临床专家评点 受体阻滞剂治疗心血管疾病（1225）第六章 受体阻滞剂在心肌梗死中的应用（2528）第七章 从 PURE研究谈 受体阻滞剂对社区冠心病的二级预防（2831）第八章 受体阻滞剂在长 QT综合征中的应用（3133）第一章 受体阻滞剂的分类、作用及禁忌受体阻滞剂是能选择性地与 肾上腺素受体结合、从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对 受体的激动作用的一种药物类型。肾上
2、腺素受体分布于大部分交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，其受体分为 3 种类型，即1受体、 2受体和 3受体。 1受体主要分布于心肌，可激动引起心率和心肌收缩力增加； 2受体存在于支气管和血管平滑肌，可激动引起支气管扩张、血管舒张、内脏平滑肌松弛等； 3受体主要存在于脂肪细胞上，可激动引起脂肪分解。这些效应均可被 受体阻滞剂所阻断和拮抗。1、 受体阻滞剂根据其作用特性不同而分为三类:第一类为非选择性的，作用于 1和 2受体，常用药物为普萘洛尔（心得安），目前已较少应用。第二类为选择性的，主要作用于 1受体，常用药物为美托洛尔( 倍他乐克)、阿替洛尔( 氨酰心安) 、比索洛尔( 康可)等。第
3、三类也为非选择性的，可同时作用于 和 1受体，具有外周扩血管作用，常用药物为卡维地洛、拉贝洛尔。受体阻滞剂还可以划分为脂溶性或水溶性，以及具有内在拟交感活性或不具有内在拟交感活性等类型。2、 受体阻滞剂主要作用机制是通过抑制肾上腺素能受体，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低血压，减少心肌耗氧量，防止儿茶酚胺对心脏的损害，改善左室和血管的重构及功能。 受体阻滞剂的治疗作用：1. 高血压病： 受体阻滞剂适用于不同严重程度的高血压，尤其是心率较快的中青年患者，也适用于合并有心绞痛、心肌梗死后、快速心律失常、充血性心力衰竭和妊娠的高血压患者。2. 冠心病： 受体阻滞剂具有较强的降低心肌耗氧作用和拮抗儿茶酚
4、胺的致心律失常作用，提高室颤阈，抗血小板和减轻心脏血管损害，降低心肌再梗死率，改善梗死后左室重构。3. 心力衰竭：大规模 受体阻滞剂实验(CIBIS、MERIT-HF 及COPERNICUS)证明，长期应用 受体阻滞剂，可降低心力衰竭患者总体死亡率、心血管病死亡率、心源性猝死以及心力衰竭恶化引起的死亡，通常从小剂量开始，逐渐加量以达到最大耐受剂量。但在有包括肺底啰音在内的多种体征的急性心力衰竭患者中使用 受体阻滞剂应慎重。4. 心律失常： 受体阻滞剂常用于快速性心律失常的治疗，包括窦速、房早、室早、房速、室上性心动过速及室速。5. 主动脉夹层：内科治疗常联合应用 受体阻滞剂和硝普钠，减少血流对
5、主动脉的冲击，减少左心室的收缩速率以减缓病情进展。6. 心肌病：在有症状的肥厚性心肌病患者中， 受体阻滞剂是首选治疗，可控制心室率，降低心肌收缩力，使心室充盈及舒张末容量最大化，改善心肌顺应性。 受体阻滞剂用于扩张性心肌病伴或不伴心力衰竭的治疗，可减轻症状、预防猝死和改善预后。7. 遗传性 QT 延长综合征(LQTS)：除非有严重的禁忌证， 受体阻滞剂是当今对有症状的 LQTS 患者的首选治疗。若无绝对禁忌证，推荐终身服用最大耐受剂量的 受体阻滞剂，可明显降低心血管事件的发生。目前认为对于无症状的 LQTS 患者，也推荐应用 受体阻滞剂。8. 左房室瓣脱垂：对于有症状的左房室瓣脱垂患者， 受体
6、阻滞剂通常作为首选药物。3、 受体阻滞剂的主要禁忌症：支气管哮喘、严重心动过缓、房室传导阻滞、重度心力衰竭、急性肺水肿等。 受体阻滞剂的主要不良反应：1. 中枢神经系统不良反应：多梦、幻觉、失眠、疲乏、眩晕以及抑郁等症状，特别是脂溶性高的 受体阻滞剂，易通过血脑屏障引起不良反应，如普萘洛尔。2. 消化系统不良反应：腹泻、恶心、胃痛、消化不良、便秘等消化系统症状。少数患者可致脏层腹膜纤维大量增生。3. 肢端循环障碍：少数患者出现四肢冰冷、发绀、脉搏消失，以普萘洛尔发生率最高。4. 支气管痉挛：当服用非选择性 受体阻滞剂时，由于 2受体被阻断，使支气管收缩，增加呼吸道阻力，诱发或加重支气管哮喘的急
7、性发作。5. 低血糖反应： 受体阻滞剂不影响胰岛素的降血糖作用，但对正在使用胰岛素治疗的糖尿病患者，使用 受体阻滞剂能延缓胰岛素引起低血糖反应后的血糖恢复速度，即产生低血糖反应，故糖尿病患者或低血糖患者应慎用此类药品。6. 心血管系统不良反应：临床较为常见的心血管系统不良反应有低血压、心动过缓等。妊娠期及哺乳期妇女使用注意事项：临床常用的 受体阻滞剂有美托洛尔、阿替洛尔及艾可洛尔等。在美国食品药品监督管理局( FDA) 根据药品对妊娠妇女危害程度的分级标准中，大部分药品属于 C 级或 D 级。C 级药品是指动物研究证明其对胎儿有副作用( 致畸或杀死胚胎) ，但并未采用对照组妇女进行研究，或者说
8、没有对人和动物进行并行研究。该类药品只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后方可应用。D 级药品是指其有对胎儿危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处（ 如孕妇受到死亡的威胁或患有严重的疾病，因此需用此药，而应用其他药品虽然安全但无效）。另外普萘洛尔、阿替洛尔可通过乳汁分泌，故哺乳期妇女应慎用。第二章 6 种 受体阻滞剂的基本情况1、分类1） 美托洛尔： 选择性的 1受体阻滞剂，但是，美托洛尔剂量增大时，其对1受体的选择性会降低。美托洛尔无 受体激动作用，几乎没有膜稳定作用。2） 比索洛尔： 一种高选择性的 1肾上腺受体拮抗剂，无内在拟交感活性和膜稳定活性。比索洛尔在超出治
9、疗剂量时仍具有 1受体选择性作用。3） 阿替洛尔： 选择性 1肾上腺素受体阻滞药。为心脏选择性 -受体阻断剂，其心脏选择性作用明显强于美托洛尔，而对血管及支气管平滑肌的 2受体抑制较弱。无内源性拟交感活性，无膜稳定性，也无抑制心肌收缩力的作用。4） 普萘洛尔： 非选择性 受体阻滞剂。有明显的抗血小板聚集作用，这主要与药物的膜稳定作用及抑制血小板膜 Ca2+转运有关。5） 卡维地洛： 兼有 1和非选择性 受体阻滞作用，无内在拟交感活性。它具有膜稳定特性。该药是一种强效抗氧化物和氧自由基清除剂。试验证实本品及其代谢产物均具有抗氧化特性。6） 阿罗洛尔： 受体阻滞剂，兼有适度的 受体阻滞作用2、半衰
10、期1) 美托洛尔：t1/2：3-5h。2) 比索洛尔：口服比索洛尔 34 小时后达到最大效应。由于半衰期为1012 小时，比索洛尔的效应可以持续 24 小时。比索洛尔通常在 2 周后达到最大抗高血压效应。t1/2：10-12h 。3) 阿替洛尔：口服吸收约为 50%。小剂量可通过血脑屏障。蛋白结合率610%。服后 24 小时作用达峰值，作用持续时间较久。t1/2：6-7h4）普萘洛尔：胃肠道吸收较完全，广泛地在肝内代谢，生物利用度约30%。药后 1-1.5 小时达血药浓度峰值，血浆蛋白结合率 90-95%。t1/2 ：2-3h5) 卡维地洛：口服后易于吸收，口服后 13h 血药浓度达峰，绝对生
11、物利用度约为 25% 35%，有明显的首过效应，卡维地洛为碱性亲脂化合物，与血浆蛋白结合率大于 98%。t1/2 ：7-10h 。6）阿罗洛尔：口服后 2h 血药浓度达峰值，t1/2 ：10h3、代谢排泄1) 美托洛尔：美托洛尔在肝脏中代谢。已经检出三种主要代谢产物，但均无有临床意义的 阻滞效应。美托洛尔剂量的 5%以原形经肾脏排出，其余均以代谢产物的形式排出。肾功能损害者，没有必要调整剂量。只有在肝功能极度严重损害时（例如门静脉分流术后的患者），才需要考虑减少剂量。2) 比索洛尔：50通过肝脏代谢为无活性的代谢产物然后从肾脏排出，剩余50以原形药的形式从肾脏排出。轻中度肝、肾脏功能异常患者不
12、需要进行剂量调整。晚期肾功能衰竭(肌酐清除率3 个月时）后则能改善心功能，LVEF 增加；治疗 412 个月，能降低心室肌重构和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。这种急性药理作用和长期治疗截然不同的效应被认为是改善内源性心肌功能的“生物学效应”，此作用机制的发现使得 受体阻滞剂从慢性心衰治疗禁忌证转变成为常规用药。正如 Bristow MR 提到：“在过去的 10 年中，心衰的内科治疗有了显著的转变：治疗措施已从短期、血流动力学药理学的模式转为更长期的修复性的策略，目的是有力地改变衰竭心脏的生物学性质。”因此， 受体阻滞剂用于心衰治疗具有独特的生物学机制，开辟了心衰治疗的新时代。二、
13、循证医学证据充分，心衰治疗获益匪浅指南中指出“迄今为止，已有 20 多项随机对照临床试验，逾 2 万例慢性心衰患者应用 受体阻滞剂治疗 ”， 其中 3 个经典的针对慢性心力衰竭的临床试验： MERIT-HF、CIBIS-2、COPERNICUS 等，均显示长期应用 受体阻滞剂治疗能改善临床情况和左室功能，降低死亡率和住院率。死亡率相对危险降低分别为 34%、34% 和 35%。上述试验均因死亡率的显著下降而提前结束。近年来的循证医学证据更表明： 受体阻滞剂对老年人也有效（SENIORS 试验、MERIT-HF 亚组分析）。对女性、不同心功能分级和 LVEF，以及不论缺血性或非缺血性病因、都观察
14、到 受体阻滞剂一致的临床益处。新指南强调：糖尿病或非糖尿病心衰患者， 受体阻滞剂均可防止心衰的发展，因而，尽管 受体阻滞剂可掩盖降糖药所引起的低血糖症状，或促发胰岛素抵抗，仍应将 受体阻滞剂应用于糖尿病患者。由于低血糖的症状和肝糖原分解使血糖升高的作用均是通过 2 受体介导，因而抑制 2 受体可使低血糖患者不能及时诊断；且患者可处于严重的低血糖状态而不能及时恢复。所以，针对糖尿病这组人群，显然，选择性 1受体阻滞剂优于非选择性 1/2 1 受体阻滞剂。受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率 41%44% 。根据 MERIT-HF 亚组分析，在 NYHA IIIII 级患者中猝死是心衰
15、患者的主要死因；分别占 64%和 59%。而 NYHA IV 级患者中猝死亦占 33%。因而，防止猝死极其重要，而 受体阻滞剂的这种作用，是其他任何心血管药物都不能与之比拟的。慢性心衰急性加重时，并非应用 受体阻滞剂的指征。但如由心肌缺血或心肌梗死诱发；患者有持续性胸痛且应用吗啡无效，或有进行性心肌缺血、心动过速，可予静脉注射美托洛尔，但需谨慎选择合适病例。新指南明确指出：患者在应用 受体阻滞剂前，ACEI 并不需要用至高剂量，因为在 受体阻滞剂的临床试验中大多数患者并未用高剂量 ACEI。应用低或中等剂量 ACEI 加 受体阻滞剂的患者较之增加 ACEI 剂量者，对改善症状和降低死亡的危险性
16、更为有益。关于 ACEI 与 受体阻滞剂的应用顺序，指南认为 ACEI 与 受体阻滞剂孰先孰后并不重要，关键是两药合用才能发挥最大益处。因而，在应用低或中等剂量 ACEI 的基础上，及早加用 受体阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发挥 受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。两药合用以后，还可根据临床情况的变化，分别调整各自的剂量。临床上应强调的是：应用 受体阻滞剂必须达到有效的 1受体阻滞。心率是国际公认的 1受体有效阻滞的指标，因而剂量滴定应以心率为准：清晨静息心率 5560 次/分、不低于 55 次/分即为达到目标剂量或最大耐受量。新指南建议：选用临床试验证实有效的制剂：琥珀酸美托洛尔、比索洛尔或卡维地洛。而酒石
