肿瘤超早期筛查在体检中的应用10.6

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1、preMiD肿瘤(超)早期预警筛查 体检中的应用 癌症分子解析 preMiD技术在肿瘤早期筛查中的应用 案例分享 总结 主要内容 恶性肿瘤现状 恶性肿瘤已成为人类的“头号杀手”。 全球每年新发肿瘤 1400万人,死亡约 820万人。 预计2025年,因人口增加和老龄化等因素,每年新增超 2000万病例。 “ 2012年中国肿瘤登记年报”数据表明, 中国每年新发肿瘤约 310万人,死亡 270万人 (右上图) 。 近 60年来 癌症致死率没有明显下降 (右下图) 。 世卫组织( WHO) : 早发现 早诊断 早治疗 “三早”是关键, “ 早发现 ” 是根本 ! 目前还无法攻克癌症(尤其是中晚期)

2、 ; 癌症可防、可治: 癌前阶段:可实现近 100%预防 早期癌症:可以实现 80%治愈率 晚期癌症:仅 30%人活过 5年。 按照平均寿命 74岁计算,人一生中患癌几率是 22%。 从年龄看, 45 岁以后发病率上升明显, 应在 40岁开始重视针对肿瘤的专项检查 。 2014世界癌症报告 “抗击癌症,重在预防” 癌症的分子解析 ICGC:癌症基因组学研究 国际癌症基因组联盟 (International Cancer Genome Consortium, ICGC)2014年 2月 4日公布超过 1万个癌症基因组的数据 。 2013年 12月 5日 ICGC宣布:在原来白血病 、膀胱癌 、

3、胃癌的基础上 , 中国又发起针对肠癌 、食道癌 、 肝癌的 驱动基因 检测项目 。 “ 眼下癌症诊治急需新的途径 。 如果能更好地从基因组来了解癌症 , 那么将更有利于 癌症的预防和控制 。 Tom Hudson 安大略癌症研究所( OICR)所长、 ICGC创始人之一 www.icgc.org 致癌突变( oncogenic mutations)到肿瘤形成需要 10-20年; 期间,涉及多基因的异常发生,具有早期性和特异性: (早期性: 分子异常是癌症发生的早期事件; 特异性:分子异常 是癌症发生的特有标记) 癌变的分子事件 Alfred G. Knudson, Nature Rev. Ca

4、ncer, 1, 157-162 (2001) Carlo M. Croce, N. Engl. J. Med. 358, 502-511 (2008) 原癌基因( Proto-oncogene) 原癌基因是是细胞内与细胞增殖相关的高度保守的基因。 原癌基因的结构或调控区发生变异,基因产物增多或活性增强时(此时转化为癌基因),使细胞过度增殖。 Activ e Inac tiv eE GFL1L2CR 1CR 2Y84 5KinaseY11 73Y10 86Y89 1Y99 2Y1148Y10 68Y920L1L2CR 1CR 2Y84 5KinaseY11 73Y10 86Y89 1Y99 2

5、Y1148Y10 68Y920E GFL1L2CR 1CR 2Y84 5KinaseY11 73Y10 86Y89 1Y99 2Y1148Y10 68Y920E GFL1L2CR 1CR 2Y84 5 KinaseY11 73Y10 86Y89 1Y99 2Y1148Y10 68Y920抑癌基因( Tumor Suppressor) 抑癌基因一般调控 DNA的修复和细胞凋亡。 在被激活情况下它们具有抑制细胞增殖作用。 抑癌基因突变能导致活性降低或消失,从而减弱甚至消除抑癌作用。 Sanger研究所: Cosmic数据库 Emerging landscape of oncogenic signa

6、tures across human cancers Nature Genetics 45, 11271133 (2013) http:/cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/ 肠癌中基因异常发生率 Gao H. et al, Cancer Res., 54, 4342-4346 (1994) Morgan C. et al, Br. J. Cancer, 89, 1314-1319 (2003) preMiD技术 在肿瘤早期筛查中的应用 传统检测 突变检测 癌症的“冰山学说” 早期癌症几乎没有症状,极其容易被传统检测所忽视,一旦检出

7、,则大部分为中晚期。 preMiD超早期防癌检测,提前约 3年预防发现潜伏体内的癌症或癌前病变。 preMiD超早期防癌检测,提前临床症状 3-5年预警! 突变 preMiD技术检测的是来自于肿瘤相关的原癌基因和抑癌基因的异常突变。 基因突变类型如下: 血液循环肿瘤 DNA( ctDNA)来源 Nat Rev Cancer. 2011 Jun;11(6):426-37 ctDNA由癌变细胞死亡、凋亡或主动分泌进入循环系统 cfDNA的长度一般为 100-500碱基,携带有癌症细胞内部所含异常信息,如突变、copy数变化、甲基化、融合基因及染色体异常等。 血液中含有驱动突变或致癌突变分子,意味身

8、体内有癌变细胞。 “ ctDNA是最有希望发现早期癌症” 美国约翰霍普金斯大学 Luis Diaz博士 Free-floating DNA from tumor could provide early warning! USA today 分子癌变阶段 ( 8-10年) 细胞癌变阶段 ( 3-5年) 细胞簇形成 组织形成 早癌( 1-3年) 中晚期癌(?) 1.不死 2.无限增殖 3.表型正常 1.逃避免疫监视 2.形成新血管 3.异性增生 常规手段可以检测 preMiD可以 血浆突变检测技术 - preMiD 挑战 血浆游离 DNA含量极低 突变 DNA占比低于 0.1% 血浆成分复杂 某些

9、屏障存在 应对 preMiD检测基于 PCR,扩增 DNA 融合 Blocker、偏向扩增及熔点分析,极大提高灵敏度 纳米技术提高核酸萃取效率 新技术平台的融入 preMiD = Blocker + ASA + MCA 突变偏向扩增系统( ASA) PCR引物的 3端位必须和突变扩增子匹配,而野生不匹配 采用特异探针,实时PCR反应 熔解曲线分析( Melting Curve Analysis) 荧光 vs温度作图得到DNA熔解曲线 DNA溶解曲线是 DNA序列的“指纹” 核酸 blocker阻滞野 生扩增 设计野生匹配 blocker(含 PNA修饰) 阻滞对野生片段扩增 三种已有技术的有机

10、结合成 preMiD,灵敏度达到 0.01%,特异性近 100%。 美国斯坦福癌症研究院近 30年调查研究发现: 癌前阶段,癌症是 可逆性“工程” 。 消除突变,抑制癌变 正常DNA DNA突变 (肿瘤驱动基因) DNA修复 抑癌基因诱导凋亡 免疫监视 干预 (突变逆转) 早发现与早预防 突变筛查 免疫力 远离 致癌物 干预 突变定量分析 1.对于有基因突变的受检者,同时加做突变定量值,便于后期干预有效性的对比; 2.随着样本量的增加,跟踪后续发展变化,将给出突变风险提示。 突变值 检测项目 相对信号差异 突变比 率 干预 1周血浆 7.84 21.6% 干预 1月血浆 1.30 3.4% 干

11、预 3月血浆 0.03 0% 结果判读 胸腺肽干预后血浆中突变明显下降。 突变比率 相对信号差异值 0% 0.00 5% 1.42 10% 3.90 12% 4.68 15% 5.65 20% 7.39 25% 9.05 30% 10.54 QRAM-qPCR相对定量检测肿瘤特异突变位点在血浆中含量在干预前后的变化,判断效果。 干预有效性判断 主要用途: 1. 直观反应干预或治疗方案的有效性,避免无效治疗。 2.评估手术后患者基本状态,如体内有无残留或转移。 3.判断有无复发。 preMiD专业性 preMiD 德国标准生产质控体系 国际公认检测内容 COSMIC数据库,包含突变基因及位点信息

12、,属于国际最权威机构最新研究成果。 国家批准专有检测试剂 美国 Roche检测仪器 注册号 : (进 )字 2009 第 3402689号 preMiD血浆突变技术验证: NSCLC组织和血浆中 EGFR突变一致性研究 肿瘤组织 -测序法 Total 突变 野生 血浆 -preMiD 突变 345 18 363 野生 24 825 849 Total 369 843 1212 试验单位: 北京协和医院、浙江大学附属第一医院、江苏省肿瘤医院、青岛大学附属医院 Sanger测序 1212例非小细胞肺癌患者肿瘤组织 EGFR突变; preMiD法检测对应 1212例血浆 EGFR突变。 总体结果:

13、阳性符合率为 80.49%,阴性符合率为 94.66%,总符合率为 90.35% (唯一完成临床试验研究,血浆 -组织突变一致性最高的结果) (已完成 CFDA批准临床实验, 2011年 12月 28号 -2013年 12月 28号) 中国唯一入选国际肿瘤学术大会 ASCO会议的主讲报告 中国医师协会 preMiD项目专家论证会 ctDNA 在国际上的应用 NDRG4, BMP3 NDRG4, BMP3, KRAS 总灵敏度: 92% sensitivity 早期肠癌灵敏度: 94% 特异性: 87% ColonGuard ( EXACT) ColonVantage (QUEST) ColoV

14、antage 检测血浆中 SEPTIN9的甲基化状态,达到检测和预警结直肠癌的目的。 ColoVantage 是一种无创的检测方法 灵敏度达到 70% 特异性达到 89% 适用于各个分期的结直肠癌 ctDNA在甲状腺癌检测中的应用 基因检测对甲状腺肿瘤诊断的准确率在 80%以上 突变检测能够应对病理检测不能确定的情况 Nikiforov YE et al, J Clin Endocrinol Metab. 2011 Nov;96(11):3390-7 案例分享 preMiD检测: FLT3突变 案例一: FLT3基因突变, 2年半后诊断大肠癌中晚期 个人不相信,不愿面对, 没有采取必要干预措施 案例二: KRAS突变 检测者:男性 , 35岁, 重庆人 家族史:其父患肺癌 进行 preMiD检测: KRAS基因突变 KRAS突变 报告解读: 结合健康问卷及丏家咨询 1. 其父患肺癌 2. 作息紊乱 3. 干咳、胸闷 近期没有体检资料 结合该情况给出建议: 进行胸部增强 CT检查, 判断突变在哪个阶段 (临床前期或临床阶段) KRAS突变 2014年 5月 8日 右肺下叴斜裂旁小结节影 肝左叴多发小囊肿 KRAS突变 干预方案 匹多莫德口服液 服用方法:

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