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1、细胞的信号转导,信号转导（signal transduction）：细胞之间的信号分子与靶细胞的受体特异性结合，通过信号转换系统把细胞外信号转变成细胞内的信号，从而使细胞对外界信号作出适当的反应。这种由细胞外信号转变成细胞内细胞内信号的过程称为信号转导。,信号分子 (signal molecule),受体 (receptor),信号转导通路 (signal pathways),一、信号分子 是与受体特异结合，通过受体介导对细胞产生效应的分子，又称配体（ligand）。,物理性的信号：光、热、电流。,化学性的信号：短肽、蛋白质、CO、NO、氨基酸、核苷酸、脂类和胆固醇衍生物等。,1. 脂溶性信号
2、分子：固醇类激素、甲状腺素、 NO,2. 水溶性信号分子：如，神经递质、水溶性肽类激 素、 生长因子等（第一信使）,第二信使：细胞膜受体被激活后，在细胞内产生的能介导信号转导通路的活性物质，如cAMP, cGMP, Ca2+, DAG, IP3等。 第二信使的作用：对细胞外信号起转换和放大。,二、受体（receptor）,受体：能识别和选择性结合信号分子（配体），将细胞外信号转变成细胞内信号，引起胞内生物学效应的蛋白质。,1. 配体结合区域,2. 效应区域,受体的结构,受体,去,： 为DNA结合蛋白，与胞外亲脂性 信号分子结合，作为转录因子参 与基因表达调控。,（一）细胞内受体,（二）细胞膜表
3、面受体,：镶嵌在膜上的糖蛋白，接受水溶性信号分子。,（一）细胞内受体 （二）细胞膜表面受体,3. 具备酶活性的受体,胞外域 跨膜域 胞内域,1. 离子通道型受体,2. G蛋白偶联受体,受体组成,1.离子通道型受体,型： 烟碱型乙酰胆碱受体 型： 光受体 嗅神经受体 型： 肌浆网膜上的Ca2+通道,信号分子：神经递质,2.G蛋白偶联受体 （G protein-coupled receptor， GPCR）,一条多肽链（400-500aa）七次跨膜形成的糖蛋白。N端在细胞外，C端在细胞内。,信号分子：多种激素（肾上腺素和胰高血糖素）、神经递质、神经肽、光、气味分子等。,配体与受体结合激活受体 激活
4、G蛋白 产生第二信使。,G蛋白,结构,静息状态,活化状态,（ guanylate binding protein，G protein ）,（1）由、 亚基 组成异三聚体。 （2）亚基具有结合GDP 或GTP能力，还具有 GTP酶活性。 （3）通过构象改变调节效 应蛋白的活性，实现 信号传递。,G蛋白：是指能够与鸟苷酸结合的蛋白质的总称。,功能,G蛋白,（ guanylate binding protein，G protein ）,功能,G蛋白,（ guanylate binding protein，G protein ）,功能,G蛋白,（ guanylate binding protein，G
5、 protein ）,功能,G蛋白,（ guanylate binding protein，G protein ）,功能,pi,G蛋白,（ guanylate binding protein，G protein ）, 激动型G蛋白（Gs） 抑制型G蛋白(Gi) 磷脂酶C型G蛋白(Gq),GDP,GDP,G蛋白,功能,G蛋白介导的信号通路,AC,PLC,cAMP信号通路,磷脂酰肌醇信号通路,cAMP,细胞胞内反应,AC, cAMP信号通路,PKA,底物蛋白,（Gs）,腺苷酸环化酶,（adenylate cyclase , AC）, 分布于几乎所有细胞质膜 G蛋白效应蛋白之一 调节胞内cAMP水平
6、,磷酸二酯酶,cAMP,ATP,cAMP,cAMP,细胞胞内反应,AC, cAMP信号通路,PKA,底物蛋白,（Gs）,蛋白激酶A,调节亚单位,催化亚单位,cAMP分子,cAMP-调节 亚单位复合体,活化的催化亚单位,+,C,C,R,R,R,R,C,C,激酶活性,（protein kinase A，PKA）, PKA的作用,（1）调节预存蛋白的活性,PKA对预存蛋白活性的调节,底物蛋白,组蛋白,失去对转录 的阻碍作用,核蛋白体蛋白,细胞膜蛋白,心肌肌原蛋白,底物蛋白,磷酸化的作用,生理意义,DNA进行转录,加速翻译,促进蛋白质的合成,膜蛋白构象 及功能改变,改变膜对水及 离子通道的通透性,微管
7、蛋白,构象和功能改变,影响细胞分泌,易与Ca2+结合,加强心肌收缩, PKA的作用,（1）调节预存蛋白的活性,（2）调节基因表达活性,结构基因, , ,细胞核,DNA,蛋白质,PKA对基因表达的调节作用, PKA的作用,（1）调节预存蛋白的活性,（2）调节基因表达活性,cAMP,细胞的胞内反应,AC, cAMP信号转导通路,PKA,底物蛋白,某些激素通过cAMP诱导的细胞反应,ATCH: 促肾上腺皮质激素,Gs,Gi,G蛋白介导的信号通路,AC,PLC,cAMP信号通路,磷脂酰肌醇信号通路,磷脂酰肌醇(PIP2) 信号通路,DAG IP3,二磷脂酰肌醇（PIP2）,磷脂酶C,PLC,DAG，I
8、P3的 功 能,DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC,IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放,Ca2+ /钙调素（Ca2+ CaM),Ca2+CaM可以激活蛋白激酶或磷酸酶，从而磷酸化相应的底物蛋白，实现对细胞代谢活动的调节。如，环核苷酸磷酸二脂酶（PDE）。,CaM,CaM与靶蛋白结合,2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,磷脂酰肌醇信号途径：,信号分子,G蛋白,磷脂酶C（PLC）,G蛋白偶联受体,PIP2,IP3,DG,胞内Ca 2+,活化钙调蛋白（CaM）,激活蛋白激酶或磷酸酶,糖原分解 微管解体,活化PKC,底物蛋白磷酸化,分泌、肌肉收缩、 细
9、胞增殖、分化,IP3 / Ca 2+,DG/PKC,组胺释放 平滑肌收缩等,G蛋白作用的效应蛋白 离子通道 腺苷酸环化酶 磷脂酶C 磷脂酶A2 磷酸二脂酶C2,（一）G蛋白偶联受体介导的信号转导通路 1.cAMP信号通路 2.磷脂酰肌醇信号通路 （二）催化型受体介导的信号转导通路 1.受体酪氨酸蛋白激酶信号通路 （三）其他 1.cGMP信号通路,五、信号转导的终止,1、作为第一信使的信息分子很快被降解或重吸收 受体被内吞而失去作用。 2、与G蛋白或Ras蛋白结合的GTP被水解成GDP失活 3、第二信使被降解 PDE（环核苷酸磷酸二酯酶） 降解cAMP生成5-AMP 终止cAMP的作用 信号终止
10、障碍可导致疾病的发生。,六、受体异常引起的疾病,（一）受体异常与疾病 遗传性受体病： 家族性高胆固醇血症，因低密度脂蛋白受体编码基因突变，血浆中LDL不能进入细胞代谢（LDL与胆固醇结合成颗粒），血浆中胆固醇不能被细胞利用而浓度升高。,（二）自身免疫性受体病： 自身产生抗受体的抗体，使受体失去功能。 1.重症肌无力 患者胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有与AChR3结构相似的物质而产生抗AChR的抗体，干扰ACh与受体的结合，同时还能促进AChR分解，并从肌肉表面消失(受体减少一半以上) ，肌肉收缩无力。,（三）G蛋白功能异常与疾病 霍乱： 霍乱弧菌产生的外毒素，不可逆的结合在亚基上，使亚基与、亚基
11、分离，并丧失了GTP酶的活性。因此G处于不可逆激活状态，不断刺激AC产生大量的cAMP，导致小肠上皮细胞通道蛋白持续开启，大量离子和水转运入肠腔，引起严重的腹泻。,（四）G蛋白偶联受体相关的疾病,病因： 1）编码抗利尿激素受体基因突变，在受体mRNA中引入一个终止密码子，多肽链合成过早终止，使受体分子变短。,先天性肾原性尿崩症（CNDI）,病因：,2）弱化突变,第三跨膜片断和第二胞内环之间连接部位出现一个氨基酸置换，不能结合G蛋白。,（五）继发性受体病 患者因受体前、受体、受体后异常导致细胞对胰岛素的反应性降低。机体代谢紊乱引起。 肥胖引起胰岛素受体活性下降，引起糖尿病。,（3）受体酪氨酸激酶
12、,RTK是单次跨膜螺旋受体蛋白。,胞外区：配体结合域，起受体作用。,跨膜区：单次跨膜的疏水螺旋区。,胞内区：含有酪氨酸激酶活性的细 胞内结构，有自磷酸化位点、 激酶功能域。,3. 单个跨膜螺旋受体,酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）受体型（催化型受体）,非酪氨酸蛋白激酶受体型,转化生长因子（transforming growth factor ，TGF）受体,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体 表皮生长因子受体。,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型,酪
13、氨酸蛋白激酶受体型,自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,TPK受体的下游分子常含有,SH2结构域(Scr homology 2 domain) 与原癌基因scr编码的2结构域同源的结构域。此结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合。 SH3结构域 能与富含脯氨酸的肽段结合。,PH结构域(pleckstrin homology domain) 能识别具有磷酸化的丝氨
14、酸和苏氨酸的短肽，并与之结合； 能与G蛋白的复合物结合； 还能与带电的磷脂结合。,TGF的型和型受体,转化生长因子受体,4. 具有鸟苷酸环化酶活性的受体,（二）胞内受体(intracellular receptor),位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。 胞内受体通常为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。 能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维生素D3和维甲酸等。,高度可变区,位于N端，具有转录激活功能,DNA结合区,位于中部，含有锌指结构,激素结合区,位于C端，结合配体或热休克蛋白，含有核定位信号，使受体二聚化，激活转录,
15、铰链区,含有核定位信号,二、受体作用的特点,1. 高度专一性,2. 高度亲和力,3. 可饱和性,5. 特定的作用模式,4. 可逆性,配体受体结合曲线,肾上腺素对糖原磷酸化酶的调节作用,受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMP response element , CRE)。 可与cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。,(2) 对基因表达的调节作用,活化PKA,基因转录,cAMP,配体,G蛋白偶联受体,G蛋白,AC（效应蛋白）,基因调控蛋白活化,cAMP信号转导通路的反应过程,PDE（环核苷酸磷酸二酯酶） 降解cAMP生成5-AMP 终止cAMP的作用,表达相应的蛋白产物对细胞产生各种生物学效应,磷酸化底物蛋白,底物蛋白活化或钝化，调节代谢,AP-1,PKC对基因的活化,第四节 信号转导与蛋白激酶,配体：多种生长因子、胰岛素等 （1）与配体结合后，受体自身的酪氨酸磷酸化，形成SH2结构域的结合位点； （2）使效应蛋白特定的酪氨酸残基磷酸化。 效应蛋白：蛋白激酶、磷酸酶或磷酯酶。,1.受体酪氨酸激酶（RTKs）信号转导通路,RTKs介导的信号通路:,Ras蛋白(p21)：原癌基因产物，RTK的效
