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1、第八章 肝胆疾病的生物化学诊断,Biochemistry Diagnosis of Hepatobiliary Disease,主要内容,胆红素代谢及其异常 肝胆疾病的肝功能实验室检查 肝功能检验项目选择原则与评价,第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常,一、胆红素代谢及其异常,胆色素 (bile pigment)：血红素在体内分解代谢的主要产物为胆色素。 胆色素包括： 胆绿素（蓝色） 胆红素（橙黄色） 胆素原（无色） 胆素（黄褐色） 除胆素原无色外都有颜色而得名， 正常情况下随胆汁排泄，赋予胆汁、 粪便颜色。,（一）胆红素的正常代谢,1胆红素的来源 正常成人每天可生成250300mg胆红素。 其
2、来源有： 衰老红细胞破坏、降解：由血红蛋白分子中的辅基-血红素，在肝、脾和骨髓等网状内皮系统内降解而产生胆红素，约占人体胆红素 总量的80，称主流胆红素；,无效红细胞生成：即在造血过程中，骨髓内作为造血原料的血红蛋白或血红素，在未成为成熟红细胞成分之前有少量分解而形成； 其他含血红素辅基的蛋白质分解：如肌红蛋白、细胞色素和过氧化物酶等降解产生，后两者来源约占20，称分流胆红素。,2胆红素生成 血红素在微粒体血红素加单氧酶作用下，使血红素铁卟啉环上的-甲炔基(CH)氧化断裂，释放CO和铁，而形成胆绿素；该反应需分子氧、NADPH和NADPH-细胞色素P450还原酶共同参与； 胆绿素在胞液中经胆绿
3、素还原酶作用， 接受NADPH提供的氢还原为胆红素。,3胆红素在血液中的转运 胆红素是难溶于水的脂溶性物质，在血液中主要以胆红素-清蛋白复合物的形式存在和运输。 正常成人每100ml血浆中的清蛋白能结合3443mol胆红素，而血浆实际胆红素浓度只有1.7017.2molL，所以正常情况下清蛋白结合胆红素的潜力很大。,清蛋白分子中存在两个可以和胆红素结合的位点，一般情况下，胆红素与清蛋白分子中的第一位点结合，分子比为1：1；当胆红素浓度增大时，则第二位点发生结合，但这种结合的紧密度不及前者，很容易被某些有机阴离子如磺胺类、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸等从清蛋白分子中置换出来，增加其透入细胞的可能性，因
4、此，临床发生高胆红素血症时，这些药物应慎用。,此外，部分胆红素与清蛋白呈共价结合，在血中滞留时间长，称-胆红素。研究证明，-胆红素部分是由一种或多种胆红素成分组成，与重氮试剂呈现直接反应，可作为判断严重肝病预后的指标。除清蛋白外，1-球蛋白也可与胆红素结合。,4胆红素在肝细胞内的代谢 胆红素在体内代谢过程如下。 (1) 摄取：肝细胞摄取胆红素的有效性取决于 血窦面肝细胞膜上的受体蛋白。胆红素等有机阴离子与膜上载体蛋白结合后，从膜外侧转移至内侧，进入胞质，此为载体介导的主动转运过程。胆红素-清蛋白复合物通过肝脏一次，即有40胆红素脱离清蛋白而被肝细胞摄取。, 肝细胞胞液中的两种可溶性受体蛋白Y蛋
5、白和Z蛋白，又称载体蛋白。Y蛋白是肝细胞内的主要载体蛋白质，与谷胱甘肽-S-转移酶同属一个基因家族，为酸性蛋白质，与胆红素的亲和力高于z蛋白，既能结合胆红素，又可以结合其他有机阴离子如类固醇、磺溴酞钠等。在胞液中，胆红素与载体蛋白结合成复合物，阻止其回流入血，而增加其摄入的有效性。,(2) 转化：肝细胞对胆红素的转化在滑面内质网上进行。在胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶的催化下，胆红素迅速与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(uridine diphosphate glucuronic acid，UDPGA)反应，通过其丙酸基与葡萄糖醛酸结合生成极性较强的水溶性结合物胆红素葡萄糖醛酸单酯和双酯，此即结合胆
6、红素。葡萄糖醛酸双酯是主要产物，约占95。这种转化既有利于胆红素随胆汁排泄，又限制其通过生物膜而起到 解毒作用。,(3) 排泄：结合胆红素在内质网形成后，在高尔基复合体、溶酶体等参与下，通过毛细胆管膜上的主动转运载体，被排泄至毛细胆管中。这是一种逆浓度梯度的能量依赖的主动转运过程。 可见，血浆中的胆红素通过肝细胞膜上的受体蛋白、细胞内的胆红素载体蛋白和内质网葡萄糖醛酸基转移酶的联合作用，不断地被摄取、结合、转化及排泄，保证了血浆中的胆红素经 肝细胞而被清除。,5胆红素在肠管中的变化及其肠肝循环 结合胆红素随胆汁进入肠道，在小肠上段的碱性pH条件下，通过来自肝脏、小肠上皮细胞和肠道细菌的-葡萄糖
7、醛酸苷酶的作用，大部分被水解而脱下葡萄糖醛酸，转变成未结合胆红素，然后经肠道厌氧菌的还原作用，逐步形成中胆素原、粪胆素原和尿胆素原，三者统称为尿胆原簇化合物（胆素原）。,在肠道下段，三种胆素原接触空气分别被氧化成中胆素、粪胆素和尿胆素（统称为胆素)，随粪便排出，呈棕黄色，成为粪便的主要颜色。 在小肠下段约有1020的胆素原被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分以原形再排入胆道，构成“胆素原的肠肝循环”；约2-5重吸收的胆素原进入体循环，而出现于尿中，并可氧化为尿胆素，成为尿的主要色素。 正常人每天排出约0.856.8mol， 见图9-1。,（二）胆红素代谢紊乱与黄疸,1黄疸的定义与分类
8、正常人血清胆红素总量不超过17.2molL (1.0mg100ml)，其中45是未结合胆红素，其余是结合胆红素。 凡能引起胆红素生成过多、或肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄过程发生障碍等因素均 可使血中胆红素增高，而出现高胆红 素血症。,当血清中胆红素浓度超过34.2molL(2.0mg100ml)时，可出现巩膜、粘膜及皮肤的黄染，称为黄疸；若血清中胆红素浓度超过正常值，但不超过34.2molL时，肉眼未见黄染，则称为隐性黄疸。,黄疸按病因可分为： 溶血性黄疸 肝细胞性黄疸 梗阻性黄疸,按病变部位可分为： 肝前性黄疸 肝性黄疸 肝后性黄疸,按血中升高的胆红素的类型分为: 高未结合胆红素性黄疸
9、高结合胆红素性黄疽,（三）黄疸的成因与发生机制,1胆红素形成过多 胆红素在体内形成过多，超过肝细胞的摄取、转化和结合能力，大量未结合胆红素在血中积聚而发生高未结合胆红素血症。,2肝细胞处理胆红素的能力下降 肝细胞对血中未结合胆红素的摄取、转化和排泄发生障碍。根据障碍的性质，可使血中未结合胆红素、结合胆红素均升高。,3胆红素在肝外的排泄障碍 各种原因引起的胆汁排泄受阻，使胆小管和毛细胆管内的压力增大，肝内转化生成的结合胆红素逆流入血，造成结合胆红素升高。,表9-5 高胆红素血症的类型及机制,高未结合胆红素血症 胆红素形成过多 溶血性因素 先天性：红细胞膜、酶或血红蛋白的遗传性缺陷等 后天性：血型
10、不合输血、脾亢、疟疾及各种理化因素等 非溶血性因素：恶性贫血、珠蛋白生成障碍等引起的无效造血 胆红素转运障碍 右心充血性心力衰竭，门体分流等 肝细胞摄取障碍 药物竞争性抑制，脓毒症，Gilbert综合征等 肝细胞储存障碍 载体蛋白被竞争性抑制，发热等 肝细胞结合障碍 新生儿生理性黄疸，药物，Grigler-Najjar综合征等,表9-5 高胆红素血症的类型及机制（续）,高结合胆红素血症 分泌受阻 肝细胞病变：肝炎、胆汁淤积(肝内)等 Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征等 药物(雌二醇) 排泄障碍 肝外梗阻：结石、癌肿、寄生虫、狭窄或闭锁等 坏死性胆管炎 肝内梗阻：药物、原发性胆
11、汁性肝硬化、肿瘤、肉芽肿等,新生儿生理性黄疸血浆胆红素浓度一般不超过86molL，（正常成人17.2molL ）其原因： 1.新生儿体内红细胞溶解致胆红素产生过多； 2.肝细胞内胆红素UDP-葡萄糖醛酸基转移酶活性不高； 3.新生儿肝细胞内缺乏Y蛋白，胆红素的摄取能力较成人差； 4.母乳中含有孕二醇，对葡萄糖醛酸基转移酶有抑制作用； 5.无效红细胞生成。,（四）黄疸的实验室检查,比较血、尿、粪中胆红素及其代谢产物异常改变，可对溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸三种类型加以鉴别诊断。,表96 三种类型黄疸的实验室鉴别诊断,血 液 尿 液 类 型 粪便颜色 未结合胆红素 结合胆红素 胆红素 胆素原 正常
12、 有 无或极微 阴性 阳性 棕黄色 溶血性黄疸 高度增加 正常或微增 阴性 显著增加 加深 肝细胞性黄疸 增加 增加 阳性 不定 变浅 梗阻性黄疸 不变或微增 高度增加 强阳性 减少或消失 变浅或陶土色,对于引起高结合胆红素血症的肝细胞性黄疸和梗阻性黄疸，可联合应用反映胆道梗阻及肝细胞损伤的其他有关肝功能检验指标进一步加以鉴别。,表9-7 肝细胞性黄疸和梗阻性黄疸的鉴别,项 目 肝细胞性黄疸 梗阻性黄疽 血清蛋白电泳图谱 Alb减少，-球蛋白 球蛋白明显 脂蛋白X 多为阴性 明显 血清酶学 ALT 肝炎急性期 正常或增高 ALP 正常或轻度增高 明显升高 LAP 可增高 明显升高 -GT 可增
13、高 明显升高 其他方面 凝血酶原时间 延长，VitK不能纠正 延长，VitK可以纠正 胆固醇 降低，尤其CHE明显降低 增高 CACDCA 1 注： LAP亮氨酸氨基肽酶； CACDCA 胆酸鹅脱氧胆酸,第五节 肝胆疾病的肝功能实验室检查,肝脏的生理、生物化学功能极为复杂。在不同种类的肝胆疾病及同一病变的不同时期，其病理变化大不相同，由此而获得的肝功能实验室检查结果也不一样。,任何单项实验室检查仅能反映肝脏功能的某个侧面，并不能概括肝脏功能的全貌。因此，了解每项检查的临床价值对综合评价肝脏功能是非常重要的。,一、肝脏分泌与排泄功能实验,肝脏通过肝细胞的摄取、转化、输送及排泄等一系列过程，对体内
14、一些异源性物质加以分泌和排泄。 当肝功能降低时，体内蓄积有毒物质，导致机体中毒。,1内源性物质的分泌与排泄 如胆红素、胆汁酸检测等。,2外源性物质的清除能力检测 通过血管内注射染料并观察其在血清中的滞留情况而检测肝脏的分泌与排泄能力。 有溴磺酚钠(bromsulphalein，BSP)、吲哚绿(indole green，靛青绿，ICG)、氨基比林和利多卡因清除试验等。 其血中滞留率取决于肝血流量、肝细胞功能和胆道的通畅情况等。,吲哚绿(ICG)滞留百分率在正常人90表示严重肝功能不全。,二、代谢性肝功能实验,肝细胞损伤时蛋白质、糖及脂类代谢变化的指标及临床意义见表9-8。,表9-8 肝细胞损伤时的代谢性检测指标,类 别 检测指标 临床意义 蛋白质代谢 血清总蛋白 严重肝炎及肝硬化时减少 AG比值 慢性肝病和肝硬化时降低 前清蛋白 灵敏地反映急性肝损伤 免疫球蛋白
