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1、1,药物不良反应,朱心强 浙江大学医学院毒理学与营养学系,2,一、药物不良反应的 基本概念,3,药物不良反应（adverse drug reactions ADRs)：在疾病的预防、诊断或人体的机能恢复期，药物在正常用法和用量时，出现有害和不期望产生的反应（WHO，1968） 。 几乎所有药物都可引起不良反应，只是反应的程度和频率有所不同。,药物不良反应的定义,4,副作用（side effect）：不适的反应，程度较轻 毒性作用（toxic effect）：反应较重，危害较大 后遗效性（after effect）: 药物从机体消除后所留效应 变态反应（allergic reaction）：药物
2、在体内产生抗原抗体反应，其发生与药物剂量无关 继发反应（secondary reaction）：药物治疗作用所引起的不良后果,药物不良反应的种类与临床表现,5, 特异质反应（idiosyncratic reaction）：个别人对某种或某类药物产生与药物本身药理作用无关的、无法预测的、不取决于剂量的反应，如瞌睡、欣快、脸红，甚至痉挛或呼吸暂停等，系个体异常遗传因素所致。 药物依赖性（drug dependence） 精神依赖性（psychic dependence） 身体依赖性（physical dependence） “三致” 致癌作用（carcinogenesis） 致畸作用（terato
3、genesis) 致突变作用（mutagenesis）,6,A型药物不良反应（量变型异常）：由于药物的药理作用过强所致。 B型药物不良反应（质变型异常）：与正常药理作用无关的一种异常反应。 C型药物不良反应：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。,药物不良反应的分型,7,A、B型不良反应特点的比较,8,背景发生率高（5 20%） 非特异性（指药物） 没有明确的时间关系 潜伏期较长 不可重现,药物不良反应的特点,9,药物不良反应发生频率,国际医学科学组织委员会（Counsil for International Organization of Medical Scien
4、ces ，简称CIOMS）推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率： 十分常见（10%） 常见（1%，10%） 偶见（0.1%，1%） 罕见（0.01%，0.1%） 十分罕见（0.01%）,10,药物不良反应的程度分级,轻度：患者可忍受、不影响治疗、 不需非特殊处理，不影响康复； 中度：患者不能忍受，需停药或作特殊处 理，影响患者康复； 重度：危及患者生命、致残或至死， 需立即停药，并进行紧急处理。,11,1)药理作用 2)药物杂质 3)药物的污染 4)药物的质量 5)剂型的影响,药物不良反应发生的原因,1. 药物方面,1）种族差异 2）性别 3）年龄 4）个体差异 5）病理状态 6）营
5、养状态,2. 机体方面的原因,3. 给药方法的影响,1）误用、滥用 2）用药途径 3）用药持续时间 4）药物相互作用 5）首次给药和 停药,12,A 型药物不良反应发生机制 1、药代动力学方面 药物的吸收：非脂溶性药物，如胍乙啶 药物的分布：取决于局部血流和药物穿透过细胞膜的难易，如心力衰竭，利多卡因消除 与血浆蛋白的结合：PPBR游离浓度，如华法令 与组织结合：如四环素和新形成的骨螯合,药物不良反应发生的机理,13,肾脏排泄：婴儿、老人、低血容量休克和肾病患者，肾小球滤过率，经肾消除的药物或代谢物排泄，t1/2 药物的生物转化：如苯妥因钠300 mg，血药浓度440g/ml，20g/ml时，
6、产生A型ADR。 2、由于靶器官敏感性增强 个体间受体的敏感可受其他药物影响，如乙诺酮+华法令后者抗凝作用,14,B 型药物不良反应发生机制 （1）药物的异常性：药物有效成分的分解，药物添加剂、增溶剂、赋形剂和化学合成中产生的杂质 （2）机体的异常性：与患者的特异性遗传素质有关；过敏、致癌及致畸等反应也属B型 如：葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的患者服用氧化剂（如奎宁，伯安奎宁，阿司匹林，氯霉素等)会出现出血,15,C 型药物不良反应发生机制 有些与癌症、畸胎的发病机理有关，有些机理不清，尚在探讨之中。,16,二、药物不良反应的 发生现状及危害,17,1、国际情况：（WHO 报告） 药物不
7、良反应发生率高达5 20%； 住院病人中药物不良反应发生率为10 15%； 世界死亡人群中有近1/3死于药源性疾病。,18,2、根据发展中国家的调查资料 住院患者住院期间药物不良反应发生率10%-20% 以ADR为入院病因的住院患者占5%； 全世界1/3死亡病例的死因非疾病本身，而系不合理用药。,19,3、美国ADR发生情况 住院患者中28%发生药品不良反应 （Am J Hosp Pharm，1973;30:584） 儿童住院患者，17%发生与药品相关的不良事件 （Am J Epid，1979;110:196） 美国每年200万患者因ADR导致病情恶化其中10.6万患者因ADR致死 （美国15
8、0家医院39项报告综合结论，1998） 1995年，美国报道，全美一年用于不良反应花费，高达766亿美元,20,4、我国ADR发生情况的估计 我国1996年统计，全国医院诊疗人数达22亿人次以上，住院人数5023万。其中5%产生不良反应，0.26%因不良反应死亡 1996年住院患者人数5023万因ADR住院人数250万住院病人中发生ADR者500万。（根据WHO对发展中国家ADR发生率的估算） 听力残疾者2670万，其中60%-80%系氨基甙类抗生素所致 根据145份ADR病例报告，ADR平均延长住院6.6天，每日住药费45.3元，500万病人因ADR和DID，所耗医药费715亿元,21,年代
9、 药物 毒性表现 受害人数 53 非那西丁 肾损害、溶血 2000人，死亡500人 56 三苯乙醇 白内障、阳痿、 1000人，死亡占% 56 反应停 海豹样畸胎 1万人，死亡5千人 67 氨苯唑啉 肺动脉高压 70%用药者 60 异丙肾气雾剂 心律失常、心衰 死亡3500人 63 氯碘喹啉 脊髓变性、失明 7856人，死5% 33 已烯雌酚 下代阴道腺癌 300人 68 心得宁 角膜、心包、腹膜损害 2257人,5、近半个世纪国外发生的重大要害事件,22,乙双吗啉白血病 壮骨关节炎肝损害 清开灵注射液过敏反应 双黄连注射液过敏反应 苯甲醇儿童臂挛缩症 ,6、国家药品不良反应监测中心发布药品不
10、良反应信息通报,23,7、近期从美国市场上撤出的处方药（1）,24,近期从美国市场上撤出的处方药（2）,25,三、新药安全性研究的 重要性和局限性,26,新药安全性研究,新药临床前毒理学研究（申报临床研究要求） 1. 一般药理研究的试验 2. 急性毒性试验 3. 长期毒性试验资料及文献资料。 4. 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究 5. 复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验 6. 致突变试验 7. 生殖毒性试验 8. 致癌试验 9. 依赖性试验 10. 动物药代动力学试验,27,新药
11、临床毒理学研究（申报生产要求）,28,1. 临床前毒理学研究的意义 药品临床前毒理学研究的重要性 通过受试药的毒理学试验，确定受试药的剂量与毒性作用的相关性以及药物的安全剂量范围； 认识药物毒性作用的靶器官和靶组织，以确定药物毒性作用的选择性； 观察药物毒性作用的发生、临床特征及发展过程是否可逆，以判断药物毒性的性质。 这些研究结果是预测药品临床应用安全性的重要依据。,29,例: 50年代中期，法国上市外用药二碘二乙基锡，因动物毒性研究不充分，缺乏初期临床安全性评价，药品仓促上市应用造成207例中毒，110人死亡，再次提醒人们认识新药研究中临床前毒理学研究的重要性。,30,人体临床用药的不良反
12、应和药品动物毒性研究的相关率不及25%。,实施GLP是提高药品毒理学研究质量的重要保证。,2、药品临床前毒理学研究的局限性,31, 实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应； 毒理试验动物数量有限，发生率低的毒性反应，难以经小样本实验得以发现； 所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药物的反应性多较单一。 人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象。 人与实验动物在药物代谢动力学方面的差异，亦会造成人与实验动物对药物毒性反应的差异。,（1）药品临床前毒理学研究局限性的原因：,32,反应停（沙利度胺）：五十年恩怨,例:60年代初，德国
13、镇静药沙利度胺（thalidomide,反应停）作为控制母亲妊娠早期反应的治疗药物，造成胎儿短肢畸形（phocomelia）在欧洲的流行，社会为之震惊。,33,马丁施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童”。 在年纪很小的时候，他就已学着以残疾之身生活下去，并逐渐掌握了一系列技能，包括弹奏电风琴。,美国的一个反应停受害女孩，已经学会用她仅有的一只手绘画。,34, 调查显示，孕妇怀孕时末次月经后第34到50天是反应停作用的敏感期，在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。, 在大鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期
14、）。,1957年10月1日联邦德国一家制药公司将反应停正式推向了市场。 治疗癫痫抗过敏妊娠呕吐（镇静安眠）,35,1960年，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显上升。 1961年，澳大利亚3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。 1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回。 但此举为时已晚，反应停已经被销往全球46个国家！此后陆续发现了1万到12万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿！其中有将近4000名患儿活了不到一岁就夭折了。,令人恐怖的不良反应,36,1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付总额
15、11亿德国马克的赔偿金。 1971年12月17日，联邦德国卫生部利用赔偿的款项专门为反应停受害者设立了一项基金，并邀请兰兹博士作为此项基金的监管人之一。此后数年间，在兰兹博士的努力下，联邦德国有2866名反应停受害者得到了应有的赔偿。,支付巨额赔偿金,37,美国以此为据，对1962年颁布的食品、药品和化妆品管理法规，提出Harris-Kefauver修正案，强调药品在进行人体试验前，务必进行充分的实验药理和毒理学研究。,38,2.上市前药品临床安全性评价存在局限性的原因,2) 上市前临床试验疗程一般较短，观察期亦较短。一些需经较长时间应用才能发生的反应，或停药后的滞后不良反应，难以在临床试验期
16、间被观察到；,1) 上市前药品临床试验病例数相对较少，一些低频度不良反应，很难在此期间被发现；,39,3) II期和III期临床试验，受入选条件的限制（入选病例年龄、合并症均有限制），不可能观察到受试药品对特殊人群的毒性作用,4) 对照性临床试验的观测指标只限于实验设计规定的内容，观察临床反应，可能被疏漏，导致临床评价的片面性,5) 不可能认识偶见不良反应（0.1-1%）和罕见不良反应（0.01%）,40,四、药源性疾病的治疗和 药物不良反应的预防,41,1、原则上，首先是停止应用所有药物，不但可能及时终止致病药物继续损害机体，而且有助于诊断，停药后，临床症状减轻或缓解常可提示不良反应（疾病）为药源性。,药源性疾病的治疗,42
