药理学（案例版） 心血管药理学

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1、Cardiovascular Pharmacology 心血管药理学,Chapter 22,Drugs Used in Congestive Heart Failure,是指在充分的静脉回流的前提下，CO 绝对/相对不足，不能满足全身组织代谢所需的一种病理状态。其主要特征为静脉系统淤血和动脉系统供血不足。,充血性心力衰竭 congestive heart failure，CHF,一 心肌的功能和结构变化 二 CHF时神经内分泌的变化 三 CHF时心肌肾上腺素受体的变化 四 治疗CHF药物的分类,1. CHF的病理生理学和治疗药物分类,心肌张力和最大缩短速率下降，即心肌的收缩性下降 各种组织器官

2、血流量减少，静脉系统淤血,心肌的功能和结构变化,1.收缩功能障碍,心室顺应性（compliance）降低 心室顺应性是指单位压力变化下所能引起的容积改变，用左室舒张末容积 /左室舒张末压，即：LVEDV/LVEDP表示。其倒数为劲度（僵硬度，stiffness）。,2. 舒张功能障碍,3.结构变化,心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质(extracellular matrix, ECM)各成分增多、堆积，胶原量增加而胶原网破坏，心肌组织纤维化，引起功能障碍。,心肌肥厚与重构（remodeling） 心肌细胞肥大和非心肌细胞增生，伴左室形态结构的改变和机械功能的减退等,交感神经的激活 RAS的激活 激素

3、,CHF时神经内分泌的变化,早期：代偿意义 后期：不良，使病情恶化,严重CHF时，心肌 1 受体密度下调 数目可降低约 50% 左右，对心肌是一种保护机制，可使心肌免受过量的NE的损害。,CHF时心肌-R的变化,心功能障碍,收缩功能,舒张功能,输出量,神经激素,心肌1受体,RAS,CA,心缩力 顺应性,心肌肥大、重构,钠水潴留,血容量,静脉淤血,血管收缩,阻抗 顺应性 后负荷,血管肥厚、重构,前负荷,抗RAA系统药,改善舒张功能药,正性肌力药,-R阻断药,利尿药,减前负荷药,减后负荷药,ACEI,CHF的病理生理过程及可能治疗的环节,1.正性肌力药：强心苷 2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制

4、药: ACEI，AT1受体拮抗药 3.利尿药 4.-R阻断药 5.其他：血管扩张药，钙通道阻滞药,治疗CHF药物的分类,1.速效类: 毛花苷C(cedilanide) 毒毛花苷K(strophanthin K) 2.中效类: 地高辛(digoxin) 3.长效类: 洋地黄毒苷(digitoxin),2.强心苷类,cardiac glycosides,强心苷类 cardiac glycosides,糖分子,苷元,不饱和内酯环,甾核,药物,吸收率 （）,蛋白结合 （）,肝肠循环 （）,肝脏代谢 （）,肾排出 （）,t1/2,洋地黄毒苷,90100 97 27 3070 10 57d,地高辛,608

5、5 30 6.8 510 6090 3336h,毛花苷丙,2040 5 少 极少 90100 33h,毒毛花苷K,25 5 少 0 90100 1219h,体内过程,一、对心脏的作用 1.正性肌力作用 (positive inotropic action) 特点： 1）收缩敏捷,相对延长舒张期 2）增加衰竭心脏输出量 3）不增加或降低衰竭心肌耗氧量,药理作用,抑制Na+-K+-ATP酶,细胞内K+ 细胞内Na+ ,正性肌力作用,Ca2+内流 细胞内Ca2+,【正性肌力作用机制】,2、减慢心率（负性频率作用) ( negative chronotropic action）,心缩力加强 反射性迷走

6、神经兴奋 心脏对迷走神经的敏感性增加 对正常人影响小，对心率快及伴有房颤的效果好,CHF的病因不同，病变部位各异，心肌电生理特点不尽一致，特别是强心苷剂量改变也会直接/间接影响其电生理特性。因此，强心苷此作用较复杂，机制也不同。,3、对心肌电生理特性的影响,(1) 对窦房结，房室结 (迷走NK外流） 窦房结自律性,房室传导,心房ERP,(1) 对窦房结，房室结 (迷走NK外流） 窦房结自律性,房室传导,心房ERP,(2) 对浦肯耶纤维 （抑制Na+-K+ ATP酶-细胞内K+ ） 浦肯耶纤维自律性，ERP,3、对心肌电生理特性的影响,迷走N，交感N。 抑制RAS活性（肾脏 NKA 肾素分泌 ）

7、 中毒时兴奋CTZ和交感中枢,二、对神经内分泌的影响,CO肾血流量增加。 直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，使 肾小管对Na+重吸收,三、利尿作用,1.CHF: 对多种原因所致的有效 1) 对伴房颤的CHF最佳; 2) 对瓣膜病、风心、冠心、高心较好;,临床应用,3) 肺心、心肌炎、甲亢、贫血、维生素缺乏所致 差且易中毒 4)对心肌外机械因素(缩窄性心包炎、心包填塞)及重度二尖瓣狭窄、主动脉瓣狭窄所致无效,临床应用,2、某些心律失常 1）心房颤动：减慢房室传导 2）心房扑动：用强心苷时，缩短心房不应期，使扑动变为颤动。 3）阵发性室上性心动过速 抑制房室结，增加隐匿传导，使较多的冲动消失在

8、房室结中，减慢心室率。,临床应用,1.胃肠反应：最常见，最早 2.神经系统反应及视觉障碍（黄视、绿视) - 停药指征 3.心脏反应: 最危险,表现各型心律失常,不良反应（毒性反应）,快速型：室早（中毒先兆） 二联律、三联律, 室速, 室颤 - 抑制Na+-K+-ATP酶细胞内失K+自律性 - Ca2+超载引起迟后除极,缓慢型：房室传导阻滞 窦性心动过缓（抑制窦房结）,不良反应（毒性反应）,、预防 避免、纠正各种诱发因素： 低血钾、低血镁、高血钙、缺氧、合用某些药物等。 警惕先兆症状（黄视、绿视、早搏、窦缓）及时停用强心苷及排钾利尿药。,中毒防治,、治疗 补钾 抗心律失常药 快速型：用苯妥英钠、

9、利多卡因 缓慢型：用阿托品 地高辛抗体Fab片段,中毒防治,抗心律失常药（奎尼丁、胺碘酮及钙通道阻滞剂） -提高地高辛血浓度 苯妥英钠降低地高辛血浓度 拟肾上腺素药和排钾利尿药诱发强心苷中毒,药物相互作用,1.先获全效量后再用维持量 2.每日维持量法：（逐日衡量给药法） 每天给与一定剂量，经4-5个半衰期，血中药物浓度达稳态浓度。 安全有效，适于轻度、中度患者 常用地高辛,给药方法,Angiotensinogen,Renin,Angiotensin,Angiotensin,AT-R,chymase,ACE,AT1- R AT2- R,3. RAS抑制药（ACEI),Ang,Ang,(-) AC

10、E,Bradykinin,ACEI,Ang Bradykinin,Degradation,1、 Ang,inhibits vasoconstriction - Bp (-) sodium and water retention inhibits hypertrophy and remodeling,2、Bradykinin,vasodilatorlower Bp suppress platelet adhesion and aggregation inhibits hypertrophy and remodeling,心衰时，心肌内ACE活性增高，血管紧张素II受体密度增加 实验研究更表明：血

11、管紧张素II引起培养细胞的凋亡、增加心肌细胞和成纤维细胞的DNA 和蛋白的合成。 ACEI：临床实验。全部入选病人均为收缩功能减退的心衰，除了同时应用利尿剂，部分还并用地高辛，实验结果显示，对轻、中、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效。,分析进一步表明，ACEI能延缓心室重塑、阻止心腔扩大的发展，更重要的是，ACEI使死亡的危险性下降24%。 基于上述大量的实验，美国和欧洲心衰治疗指南一直认为：全部心衰患者，均需应用ACEI，除非有禁忌症或不能耐受，且需无限期的终生使用。,ACEI：卡托普利 依那普利 苯那普利,作用：,1、减少血管紧张素II的生成，阻止缓激肽的降解 2、抑制心肌及血管重

12、构,AT1-R阻断剂 氯沙坦 (losartan) 缬沙坦 (valsartan),1.作用与ACEI相似 2.不引起咳嗽及血管神经性水肿,已证实人体心肌有醛固酮受体 研究表明，醛固酮有独立于AngII和相加于AngII的对心肌结构和功能的不良作用 除引起低钾、低镁外，醛固酮可导致交感激活而副交感活性降低，特别在心肌细胞外基质重塑中起重要作用，而促进心衰的发展。 心衰患者短期应用ACEI，可降低醛固酮水平，但长期应用常可出现，血中醛固酮水平不能保持稳定持续的降低。,抗醛固酮药,1663例NYHA(美国纽约心脏病学会)IV级患者，应用醛固酮拮抗剂-螺内脂治疗： 结果心源性死亡的危险性降低了31%

13、。 目前建议：小剂量螺内脂可在常规治疗 的基础上，加用于NYHA IV级心衰患者。,1、排钠利尿 2、抑制心血管的增殖重构 3、游离NE浓度降低,螺内酯,作用机制：,促进Na和水的排泄 心脏前、后负荷,4.利尿药,轻度CHF单独应用利尿药效果良好 中度CHF，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射呋塞米。 严重CHF伴腹水者，常与ACEI及地高辛合用。,利尿药在CHF的治疗中起关键作用,1.迅速缓解CHF的症状，在数小时或几天内消 除肺水肿和外周水肿； 2.是唯一能够最充分控制CHF体液潴留的药物； 3.合理应用利尿药

14、是成功治疗CHF的关键因素 之一。,美托洛尔 卡维地洛 大量研究证实，1受体阻断药若无禁忌证，对CHF合用地高辛、ACEI 、利尿药能明显改善症状，降低死亡率。,CHF治疗常规用药,5. 受体阻断药,治疗CHF的理论基础,心衰患者机体内的肾上腺素能系统大多成激活状态，因此，NE水平明显增高，且与心衰程度成正相关。 但严重心衰时受体数目下调。 试验表明：NE 可使心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、纤维化增生。,目前阻滞剂已确立在心衰治疗中的地位，建议所有NYHAII、III级病情稳定的患者均需应用阻滞剂，除非有禁忌症，而且要尽早应用，不要等到其它疗法无效时再用。 阻滞剂急性药理学作用与长期治疗的作用是

15、截然不同的。,1、患者没有受体阻滞剂的禁忌症 2、剂量宜小，增量要慢，可在6-8w达到 所需要的用量 3、务必与常规治疗CHF的药物如地高辛， 利尿剂联用 4、严密观察CHF患者症状，体征，血压， 心率等的变化，并调整剂量,-R阻滞剂治疗心力衰竭的 方法及注意事项,1、哪些心脏病患者不宜使用受体阻滞剂？ 2、受体阻滞剂是否可以取代CHF的某种常规治疗？ 3、受体阻滞剂治疗CHF是改善症状，提高其功能，还是可以挽救生命？ 4、严重CHF患者（NYHA级），治疗风险较大是否应作为受体阻滞剂的适应症？,-R阻滞剂治疗心力衰竭尚有待探索的问题,受体阻滞剂只适用于慢性心衰的长期治疗，“ 绝对”不能作为抢救治疗急性失代偿性心衰， 难治性心衰需要静脉应用正性肌力药和因大量液体潴留需强心利尿,药理作用,- 阻断心脏 1-R - 上调-R，恢复受体的敏感性, 恢复信号传导能力。 - 抑制RAAS- 减轻心脏前后负荷, 心肌血管重构,6. 其他类药,一、血管扩张药 硝酸甘油 硝普钠 哌唑嗪 静脉扩张回心血量前负荷,动脉扩张外周阻力后负荷,硝酸甘油：主要扩V；肼屈嗪：主要扩A； 硝普钠：扩A、V；哌唑嗪：扩A、V。,主要激动1受体心肌收缩力心排出量 激动2受体扩血管心脏后负荷 短期应用有良好