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1、,甲磺酸阿帕替尼简介,目 录,一、药物简介 二、研发历程, 临床前研究简述, 期临床研究简述 期临床研究简述 期临床研究简述,三、安全性及管理策略,四、逆转多药耐药机制,药物简介 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用机制：高度选择性竞争细胞内 VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号 转导，抑制肿瘤组织新血管生成, 2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批 件（批件号2007L00842）,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,Phase I,Phase II,Phase III,Pre-clinical,阿帕替尼: 胃癌、贲门癌
2、阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展） 阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期已在开展） 阿帕替尼 : 乳腺癌（II期完成），结直肠癌（II期完成）,完成临床前药理 毒理IND资料,获得I期临床批件,I期临床研 究完成,获得II/III期临床批件,I期临床研究启动,II期（胃癌）研究完成,获批上市,III期（胃癌） 研究启动,II期（肝癌）研究启动,II期（胃癌）研究启动,III期（胃癌） 研究结束,II期肺癌研究 启动,2004 2006.2 2007.4 2007.5 2008.8 2009.5 2009.6 2010.3 2010.10 2011.1 2011.5 2013
3、.5 2014.10,药理毒理 研究开始,阿帕替尼研发历程,细胞能量异常 抵抗 细胞死亡 基因组不稳 定性和突变,持续的 增殖信号 持续 血管生成,逃避 生长抑制 侵袭& 转移,避免 免疫摧毁 无限复制 促进肿瘤 的炎症 Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤生长的关键机制 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,细胞能量异常 抵抗 细胞死亡 基因组不稳 定性和突变,持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关,Clin Oncol,2001;19:1207-1225.,Hira Lal Goel et al. Nature R
4、eviews Cancer. 2013;13(12):871-882., VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生 VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用 VEGF具有招募调节性T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应,VEGF与肿瘤的关系,Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Sep;6(9):507-18,VEGFR通路是最重要的血管生成通路,血管生成,淋巴管生成,VEGF-VEGFR传导系统,是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激
5、活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。,VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。,与传统治疗相比，通过多项作用从而提高化疗疗效,1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK.
6、 Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636. 6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. OByrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et al
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8、es 2005; 65:671-680. 14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147. 18. OConnor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682.
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11、24 36 48 60 72 84,VEGF-A-negative tumours (n=39),VEGF-A-positive tumours (n=46),100 80 60 40 20 0,p=0.0002,Intratumoral VEGF-A expression measured by IHC,Nakashima, Med Sci Monit 2004,血清VEGF高水平与肝癌术后预后不良相关,Poon R, Br J Surg. 2004 ;91(10):1354-60,15,阿帕替尼,抑制VEGFR的 小分子TKIs,索拉非尼 舒尼替尼 瑞格非尼,抑制VEGFR抗体 (雷莫芦单
12、抗),可溶性VEGFR (阿普西柏),抑制 VEGF抗体 (贝伐珠单抗),针对VEGF-VEGFR通路的靶向治疗策略,靶向VEGF/VEGFR的策略包括： 减少有活性的VEGF的游离浓度； 破坏VEGFR信号系统,VEGF/VEGFR-2 通路是关键通路,内,Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005 Dec 15;438(7070):967-74. Review.,作用靶点 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR- c-kit FLT-3 FGFR-1,IC50（nM） 阿帕替尼 70 2 - 537 420 - 10000,Hu-Lowe DD
13、, Zou HY, Grazzini ML et al. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15;14(22):7272-83.,阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性,作用靶点 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR- c-kit FGFR-1 FLT-3,阿帕替尼1 70 2 - 537 420 10000 -,索拉非尼2 - 90 - - 68 580 58,舒尼替尼3 2 10 17 8 - - -,帕唑帕尼4 10 30 47 84 74 - -,IC50：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度 1. Li et al. B
14、MC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.,与同类小分子TKI相比, 阿帕替尼 对VEGFR-2具有高度选择性 IC50（nM）*,细胞株 A549 SK-OV-3 HT-29 MDA-MB-468 Swiss 3T3 Flt1/NIH KDR/N1H3T3 HU
15、VEC,表型 EGFR1高表达 ErbB2高表达 c-Kit、PDGFR中表达 EGFR1高表达 PDGFR高表达 VEGFR1高表达（转染） VEGFR2高表达(转染) VEGFR2高表达(转染),IC50SD (M) 257.1 442.8 142.8 161.4 674.2 16.83.2 4.51.7 2.71.0,Data on file.,阿帕替尼对VEGFR-2高表达细胞株作用强 阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用,Data on file.,临床前研究证实艾坦的有效性,抑制肿瘤血管芽生,阿帕替尼对大鼠动脉环的微血管抑制作用,Data on file.,临床前研究证实艾坦的有效性,抑制血管腔生成,阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效,药效模型 人胃癌SCG-7901 人结肠癌Ls174t 人结肠癌HCT-116 人结肠癌HT-29 人非小细胞肺癌A549 人非小细胞肺癌NCI-H460 小鼠肝癌H22 小鼠S180肉瘤,剂量 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 100、200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg,抑瘤率 39.3-80.
