环孢素肾毒性理性思考

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1、环孢素肾毒性的理性思考,新山地明:平衡的选择,目录,什么是环孢素肾毒性 全面分析环孢素肾毒性的临床影响:获益风险 发生环孢素肾毒性的危险因素 安全的双重保障:理性选择,规范使用,环孢素肾毒性:历史,Calne 等于1978年首次在肾移植患者的临床研究中提出环孢素存在肾毒性,Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S), 229S233S (2004),环孢素作用机制,环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖,抗原提呈细胞,T辅助细胞 CD4,供体 HLA,IL-1,T辅助细胞 CD4,IL-2受体,IL-2受体,IL-4,5,6受体,B 细胞

2、,补体激活,肾 脏,免疫反应的激活和扩增,细胞免疫,体液免疫,Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039 Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317,环孢素肾毒性机制,环孢素肾毒性、免疫抑制功效均与钙调神经蛋白抑制密切相关,环孢素亲合素,环孢素,钙调神经蛋白活性,活化T 细胞核因子(NFAT)去磷酸化,转录因子进入细胞核,活化、转录相关基因:IL-2、IL-2受体、

3、干扰素、肿瘤坏死因子等等,免疫抑制疗效,Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S), 229S233S (2004),环孢素还可以影响其他基因 的转录，例如NO合成酶、 TGF-、内皮素1等等，导 致其肾毒性,环孢素肾毒性概述,特征改变 肾小动脉改变，尤其是入球小动脉 肾小管间质改变 分类 急性毒性 慢性毒性,Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138S,环孢素急性肾毒性,定义 肾小球滤过率、肾血流量可逆性降低，呈剂量依赖性 原因 环孢素强效收缩入球小动脉 环孢素激活交感神经系统和肾素

4、-血管紧张素系统(RAS） 临床特征 开始治疗后早起出现 一过性血清肌酐升高 高血压 减低剂量或停药后迅速恢复正常 由下列因素介导 内皮素活性增强 血管紧张素II水平升高 内皮合成、分泌NO的减少,Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138S Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S,环孢素慢性肾毒性,血流动力学改变导致结构改变 非剂量依赖性 不可逆 可以导致肾功能异常和ESRF 由下列细胞因子介导 转化生长因子(TGF-) 血小板生长因子(PDGF)

5、成纤维细胞生长因子(FGF) 肿瘤坏死因子(TNF-),Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138S Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S,环孢素肾毒性组织学改变,急性肾毒性 功能性 无结构改变 肾小管毒性 肾小管空泡改变 肾小动脉毒性 肾小动脉平滑肌细胞凋亡、早期透明样变 慢性肾毒性 肾小管间质纤维化 肾小管纤维化和萎缩 慢性肾小动脉病变 透明样组织代替小动脉平滑肌,www.G,目录,什么是环孢素肾毒性 全面分析环孢素肾毒性的临床影响: 获益风险

6、发生环孢素肾毒性的危险因素 安全的双重保障:理性选择,规范使用,在肾毒性和免疫抑制疗效之间:如何权衡 ?,肾毒性,免疫抑制功效的收益,?,环孢素的收益:器官移植领域,环孢素诞生后 器官移植存活率提高20-30% 全球超过50万器官移植患者依靠环孢素健康生活,环孢素的收益:器官移植领域,罗马La Sapienza大学肾移植存活率：环孢素前时代 vs. 环孢素后时代 环孢素显著提高肾移植患者存活率,P0.05,Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S), 158S162S (2004),生存率(%),环孢素的收益:其他领域,环孢素治疗各型肾病综合征,实现安

7、全性和疗效的完美平衡 有效使蛋白尿得到缓解，并长期维持缓解 肾毒性危险很低,免疫抑制剂安全性比较:环孢素 vs. 环磷酰胺,Immunosuppressive agents in childhood nephrotic syndrome: A meta-analysis of randomized controlled trials,免疫抑制剂治疗儿童肾病综合征:随机、对照临床研究荟萃分析,Kidney International, Vol. 59 (2001), pp. 19191927,研究设计,17项随机对照研究(1966-1999) 631例儿童肾病综合征患者 涉及免疫抑制剂 环磷酰胺

8、 苯丁酸氮芥 环孢素,Kidney International, Vol. 59 (2001), pp. 19191927,肾毒性并不是环孢素常见的不良反应,环孢素最常见的不良反应为牙龈增生和多毛,患者比例(%),Kidney International, Vol. 59 (2001), pp. 19191927,环孢素的常见不良反应更加轻微,环孢素不引起骨髓抑制、感染等严重不良反应 CTX最常见的不良反应为白细胞减少和血小板减少,Kidney International, Vol. 59 (2001), pp. 19191927,小结,对于器官移植领域 环孢素显著降低移植物丢失危险，提高存活

9、率 对于肾病综合征 环孢素有效缓解蛋白尿，肾毒性发生率很低 与其他免疫抑制剂比较 环孢素最常见的不良反应更加轻微,应用环孢素的收益风险,目录,什么是环孢素肾毒性 全面分析环孢素肾毒性的临床影响:获益风险 发生环孢素肾毒性的危险因素 安全的双重保障:理性选择,规范使用,危险因素分析:研究1,Risk factors for cyclosporine-induced tubulointerstitial lesions in children with minimal change nephrotic syndrome,Kidney International 2002:18011805,研究设计

10、,研究目的 确定儿童MCD肾病综合征患者长期接受中等剂量环孢素发生肾毒性的危险因素 研究对象 37例儿童肾病综合征患者 激素依赖型28例 激素抵抗型9例 MCNS 29例 FSGS 3例 MCD 3例,Kidney International 2002;61:18011805,环孢素用法,环孢素剂量 起始剂量3 mg/kg 维持谷浓度100-150ng/ml 环环孢素疗程 至少18个月(平均30.3个月),Kidney International 2002;61:18011805,环孢素肾毒性 vs. 各方面因素,重度蛋白尿持续时间 vs. 环孢素肾毒性,重度蛋白尿持续时间30天，发生肾毒性危

11、险增加,重度蛋白尿持续时间,环孢素诱导的肾小管间质损害发生率(%),Kidney International 2002;61:18011805,环孢素疗程vs. 环孢素肾毒性,环孢素疗程24个月，发生肾毒性危险增加,环孢素疗程,环孢素诱导的肾小管间质损害发生率(%),Kidney International 2002;61:18011805,环孢素肾毒性的独立危险因素,发生环孢素肾毒性的独立危险因素包括 环孢素疗程24月 环孢素治疗期间，重度蛋白尿持续30天,Kidney International 2002;61:18011805,危险因素分析:研究2,Risk factors for cy

12、closporine-induced nephropathy in patients with autoimmune diseases. International Kidney Biopsy Registry of Cyclosporine in Autoimmune Diseases,N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60,研究设计,192例自身免疫病患者 成人129例 儿童63例 疾病种类 1型糖尿病 葡萄膜炎 牛皮癣 干燥综合征 多软骨炎,环孢素用法 起始剂量:8.2mg/kg/天 疗程:4-39月,N Engl J Med. 1992 Ju

13、n 18;326(25):1654-60,环孢素肾毒性发生情况,41例患者发生环孢素诱导的肾病 成人37例 儿童4例 环孢素肾病定义 至少中度局灶性间质纤维化合并肾小管萎缩、肾小动脉改变,N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60,环孢素剂量 vs. 环孢素肾毒性,发生环孢素肾病的患者，其环孢素起始剂量高于未发生环孢素肾病的患者,环孢素起始剂量(mg/kg/天),N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60,血清肌酐水平升高最大幅度vs. 环孢素肾毒性,发生环孢素肾病的患者，其血清肌酐水平较基线升高的最大幅度高于未发

14、生环孢素肾病的患者,血清肌酐较基线时升高的最大比例(%),N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60,患者年龄 vs. 环孢素肾毒性,发生环孢素肾病的患者，其年龄大于未发生环孢素肾病的患者,患者年龄,N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60,环孢素肾毒性的危险因素,多变量回归分析现实,环孢素肾毒性危险因素包括 高龄 环孢素起始剂量过大 血清肌酐升高幅度大 下列因素不是环孢素肾毒性危险因素 血清肌酐升高的时间 血压升高,N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60,研究结论,下

15、列措施可以将环孢素肾毒性的可能性降至最低 剂量30%,N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-60,小结,环孢素肾毒性的危险因素 环孢素疗程24月 环孢素治疗期间，重度蛋白尿持续30天 高龄 环孢素起始剂量过大 血清肌酐升高幅度大,目录,什么是环孢素肾毒性 全面分析环孢素肾毒性的临床影响:获益风险 发生环孢素肾毒性的危险因素 安全的双重保障:理性选择,规范使用,安全的双重保障:理性选择,规范使用,选择正确用法,选择正确剂型,低剂量、持续治疗,新山地明 微乳化环孢素,疗效、安全性的平衡,小剂量环孢素抑制肾小管凋亡,大鼠缺血/再灌注诱导肾小管凋亡模型研究 环孢

16、素治疗组的凋亡细胞显著低于未治疗组,每高倍视野下凋亡细胞数目(/HPF),Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2002;29:852854,*P 0.001,*,*,小剂量环孢素抑制肾小管凋亡,环孢素治疗组的凋亡细胞显著低于未治疗组,皮质,外髓层,内髓层,无环孢素治疗组,环孢素治疗组,Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2002;29:852854,小剂量环孢素未引起明显肾毒性,临床研究证实:持续、低剂量环孢素治疗，未引起肾毒性，保护肾功能,*疗程4年的患者,每5年进行肾活检；,FSGS临床研究,小剂量环孢素未引起明显肾毒性,临床研究证实:持续、低剂量环孢素治疗，未引起肾毒性，保护肾功能,MGN临床研究,小剂量环孢素未引起明显肾毒性,临床研究证实:持