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1、2015/5/14 1 原发纵隔大B细胞淋巴瘤的诊断和治疗 徐卫 南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院 血液科 2015-05-16 南京 主要内容 PMBCL的发病情况 PMBCL的诊断和鉴别诊断 PMBCL的治疗方法 前利妥昔单抗时代，更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段 利妥昔单抗时代，放疗和自体干细胞移植是否还必须？ PET-CT疗效评估 2015/5/14 2 PMBCL的发病情况 原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)上世纪80年代被人们认识，2008年 WHO将其归为DLBCL的一个独立亚型 PMBCL占所有NHL的2-4%，占所有DLBCL的6-13% PMBCL较常发生于年
2、轻女性，男女发病比例为1：2 林桐榆等主编. 恶性淋巴瘤诊断治疗学. 人民卫生出版社 2013年10月第一版. 2008年WHO DLBCL分类 主要内容 PMBCL的发病情况 PMBCL的诊断和鉴别诊断 PMBCL的治疗方法 前利妥昔单抗时代，更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段 利妥昔单抗时代，放疗和自体干细胞移植是否还必须？ PET-CT疗效评估 2015/5/14 3 Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334. PMBCL具有独特 的分子生物学特征 Dunleavy K, et al. Oncolog
3、y (Williston Park) 2014;28(4):326-334. 9p+ 2015/5/14 4 Rosenwald A, et al. J Exp Med 2003;198(6):851-862. PMBCL的分子生物学特征更多地与NScHL基因表达有重叠，具有相同的关 键信号转导通路，即 JAK-STAT通路和 NF-kB 通路 PMBCL的临床表现 PMBCL的临床特点为快速生长的前纵隔大肿块（常 10cm)，并且在局部产生压迫作用，出现呼吸困难、 咳嗽、吞咽困难、上腔静脉阻塞 50%的患者有症状并且有上腔静脉综合征，颈部静脉 扩张，面部水肿，结膜肿胀的迹象，并且偶尔手臂水肿
4、 80%患者诊断时为I-II期，侵犯肺、胸膜、胸壁、心包 Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014. 特征 PMBCL DLBCL cHL MGZL 女性/男性比例 2:1 1:1 1:1 1:2 中位年龄 35 55 28 35 I-II分期 70-80% 30% 55% 70-80% 纵膈 全部 20% 80% 全部 结外部位 不常见 常见 不常见 不常见 骨髓 2% 10-15% 3% 3%
5、LDH升高 70-80% 50% 罕见 70-80% B症状 40岁，PS2与 生存不佳有关 国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）指出，男性，PS差，疾病晚期与预后不佳有关 近期有研究认为MHCII基因阳性患者预后不良 Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014. 2015/5/14 9 主要内容 PMBCL的发病情况 PMBCL的诊断和鉴别诊断 PMBCL的治疗 前利妥昔单抗时代，更强的化疗方案联合放
6、疗是主要治疗手段 利妥昔单抗时代，放疗和自体干细胞移植是否还必须？ PET-CT疗效评估 前利妥昔单抗时代：更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段 2015/5/14 10 MACOP-B/VACOP-B方案优于CHOP方案 Todeschini G, et al. Br J Cancer 2004;90(2):372-376. Zinzani PL, et al. Haematologica 2002; 87(12):125864. 一项回顾性分析入组138例PMBCL 比较CHOP和MACOP-B/VACOP-B的疗效 一项回顾性分析入组426例PMBCL 比较第一代化疗、第三代化疗方案以及
7、 高剂量化疗(HDS/ABMT)的疗效 强烈化疗显示了生存优势，强烈化疗显示了生存优势，OS 率达率达80%左右，远优于左右，远优于CHOP方案方案 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 -6 12 30 48 66 84 102 120 0 0 0 0 0 0 2 0 4 6 8 10 12 14 16 18 总生存期 (月) 时间 (年) 累计生存概率 CHOP MACOP/VACOP B P6cm占83%，43%的患者III或IV期，34%的患 者胸腔积液 利妥昔单抗联合DA-EPOCH显示出卓越的疗效，显著改善EFS (P=0.038)和 OS (P=0.023) ，即使不接
8、受放疗 Dunleavy K, et al. 2006 ASH abstract 209. 100 80 60 40 20 0 3 6 9 12 100 80 60 40 20 0 3 6 时间 (年) 时间 (年) DA-EPOCH DA-EPOCH-R OS: 78% EFS: 67% OS: 100% EFS: 91% EFS (%) EFS (%) 2015/5/14 17 利妥昔单抗联合DA-EPOCH治疗PMBCL NCI前瞻性研究评估51例PMBCL接受DA-EPOCH-R方案治疗的疗效 研究结果显示：5年EFS：93%；5年OS：97%，无晚期死亡或心脏 毒性 Dunleavy
9、 K, et al. N Engl J Med 2013; 368(15):1408-16. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 0 20 40 60 80 100 时间 (年) 时间 (年) EFS (%) OS (%) 利妥昔单抗时代，需要进一步衡量放疗的疗效与安全性 2015/5/14 18 放疗在(R)CHOP-21治疗中的作用 希腊的前瞻性研究分析了76例R-CHOPRT治疗PMBCL的疗效，并 评估放疗对R-CHOP治疗有效的患者的作用 放疗未能显著改善R
10、-CHOP治疗有效的PMBCL患者的FFP和OS Vassilakopoulos TP, et al. Oncologist 2012; 17(2):239-49. 大包块, n(%) 进展, n 5年FFP (%) 死亡, n 5年OS (%) R-CHOP有效 (n=66) 36 (58) 5 2 放疗 (n=52) 29 (60) 4 92 2 96 无放疗 (n=14) 7 (50) 1 93 0 100 P值 0.2 0.2 0.2 CHOP有效 (n=29) 13 (59) 8 4 放疗 (n=14) 6 (67) 3 79 3 86 无放疗 (n=15) 7 (54) 5 67
11、1 93 P值 0.2 0.2 0.2 BCCA研究：PET-CT指导放疗 加拿大BCCA的一项研究比较R-CHOP后PET-CT指导放疗与常规使用 放疗对治疗PMBCL患者的影响 对于2001-2005接受R-CHOP的患者常规使用纵膈放疗(RT组) 2005年后PET被用于化疗后评估(PET组)，PET阴性的患者仅观察，对于 阳性的患者给予巩固放疗 Savage KJ, et al. 2012 ASH abstract 303. RT组 (n=46) PET组 (n=50) P值 5年TTP 76% 83% 0.626 5年OS 82% 83% 0.773 2015/5/14 19 BCC
12、A研究：PET-CT指导放疗 59例R-CHOP治疗后PET-CT评估的患者，PET阴性35例 (其中2例接受放疗)， 24例PET阳性(其中23例接受放疗) 中位随访5.4年，PET阳性和PET阴性的患者5年TTP和OS无显著差异 研究结论：通过PET-CT指导的放疗，不但疗效依旧显著，而且还减 少了接受放疗的患者比例 5年TTP (%) P=0.735 5年OS (%) PET阴性-观察 PET阳性-放疗 P=0.271 PET阴性-观察 PET阳性-放疗 Savage KJ, et al. 2012 ASH abstract 303. 放疗在PMBCL治疗中是否仍然必要？ 等待随机研究的
13、结果 http:/clinicaltrials.gov/show/NCT01599559 2015/5/14 20 利妥昔单抗时代，一线治疗还需要自体干细胞移植？ Rodr guez J, et al. Hematol Oncol 2008; 26(3):171-8. 2015/5/14 21 Poire X, et al. Exper Rev Hematol 2009;2(1):31-6. Aoki T, et al. Haematologica. 2014 Sep 12. 在利妥昔单抗时代， 一线自体干细胞移植的地位受到挑战 利妥昔单抗参与PMBCL一线治疗中，免疫化疗也能达到令人满意的
14、疗效，在日本的回顾性分析中得到体现 DA-EPOCH-R HDT/ASCT P纵膈且肝脏 4 任何病灶较肝脏适度增加 5 任何病灶和/或新病灶较 肝脏明显增加 2015/5/14 23 SUV：5.9、10.2、14.5 SUV：1.5-2.5 R-DA-EPOCH治疗PMBCL PET-CT对残留肿块预测价值 Dunleavy K, et al. N Engl J Med 2013; 368(15):1408-16. IELSG-26研究PET评估标准 淋巴瘤IHP：代谢反应的定义 完全代谢性缓解（CMR） PET扫描完全阴性 或者一个部位显示最小残余摄取量（ MRU）低于纵隔血池（MBP）
15、摄取量 PET参数 定性（可视化）分析 IHP（国际协调计划） DS (Deauville 评分) 定量分析 最大标准摄取值（SUVmax） 肿瘤代谢体积（MTV） 病灶糖酵解总量（TLG） Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975. 2015/5/14 24 化学免疫治疗完成后PET-CT评估 IELSG-26研究评估利妥昔单抗联合含蒽环类的免疫化疗治疗后PET- CT结果(Deauville评分)以及不同摄取截点的预后价值 Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975. 将C
16、MR评价标准从MBP摄取改为肝脏 摄取，PET-CT的特异性显著提高了， PPV从18%-提高到32%，以肝脏摄取 作为截点能显著区分预后亚组 1.0 0.8 0.6 0.4 0.0 0 1 2 3 4 5 1.0 0.8 0.6 0.4 0.0 0 1 2 3 4 5 时间 (年) 时间 (年) PFS OS Deauville评分 1-3 Deauville评分 3 5年PFS 99% vs. 68% Log rank test P3 5年OS 100% vs. 83% Log rank test P=0.0003 PMBL中基线功能性18-FDG PET-CT参数的预后价值 SUVmax、MTV、TLG的预后价值的评估 单变量分析时所有均显示显著的预后影响，多变量分析时仅TLG保留了OS和 PFS的统计学意 0 1 2 3 4 5 0 20 40 60 80 10
