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1、结核性脑膜炎,概念,结核性脑膜炎 是由结核分枝杆菌（Mtb）感染引起的非化脓性细菌性脑膜炎。,结核分枝杆菌(结核杆菌)自1882年被德国细菌学家Robert Koch(罗伯特科赫，1843-1910年)证明是结核病的病原菌以来，随着卡介苗和抗结核药物的出现，使曾经肆虐的结核病在20世纪取得了巨大的预防与治疗成就。然而，近年来由于结核杆菌耐药菌株的出现、流动人口的增加、免疫抑制剂的广泛应用和获得性免疫缺陷综合征(AIDS，亦称艾滋病)的传播流行，结核病之发病率有所回升，中枢神经系统结核杆菌感染发病率亦随之上升，在儿童和免疫功能低下，尤其是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中的发病率呈逐年升高之趋
2、势。目前，我国结核病发病率仅低于印度，位居世界第二，年发病人数约130万例，每年因结核病死亡的人数达13万例，超过其他传染性疾病死亡人数的总和，是世界22个结核病高负担国家之一。其中，中枢神经系统结核杆菌感染约占结核感染5-15%，使结核性脑膜炎在世界范围内重新呈上升趋势。在肺外结核中诊断难度、病死率、致死率均最高，病死率在20%50%左右。,TBM的诊断, TBM早期临床表现、脑脊液变化、影像学不典型 脑脊液收集有限，Mtb是细胞内寄生菌，很多检 测TBM的方法敏感度、特异度不高、易误诊漏诊。 目前，尚无一种方法可完全解决TBM诊断的问题,TBM诊断依据,临床上常用TBM诊断依据 1. 临床
3、依据 2. 脑脊液依据 3. 脑影像学依据 4. 其他部位结核依据,临床上常用TBM诊断依据,临床依据： 结核中毒症状，头痛，呕吐，发热，局灶性神经功能缺损，意识障碍等。,临床依据： 结核性脑膜炎发病隐匿，多为慢性病程，亦可以急性或亚急性发病，部分患者无明确的结核病接触史，临床症状轻重不一，可分为结核病中毒症状和神经系统症状。 1.中毒症状 表现为不规则低热、盗汗，伴纳差、全身乏力、精神萎靡。合并其他部位结核病时可出现相应症状，如肺结核表现为咳嗽、咳痰，亦可伴电解质紊乱，尤以低钠血症多见。,临床依据： 2.神经系统症状 (1)脑膜刺激征：多以头痛为首发症状，这是由于持续剧烈的脑膜炎症或颅内高压
4、刺激软脑膜神经末梢和三叉神经终末感受器;同时可伴恶心、呕吐。大多数患者脑膜刺激征阳性，表现为颈项强直、Kernig征和Brudzinski征阳性，系颈、腰、骶部脊神经根受累致颈肌、伸肌收缩诱发。 (2)颅内高压症状与体征：对于就诊时呈剧烈头痛和喷射状呕吐、视乳头水肿、外展神经麻痹、意识障碍的患者，应考虑颅内高压。严重者可形成脑疝，表现为双侧瞳孔大小不等、呼吸节律变化、血压升高或意识障碍等。 (3)脑实质损害症状：脑实质内结核灶形成或继发于脑血管病时，可引起脑组织缺血、水肿、软化，甚至脑出血，从而出现单瘫、偏瘫、交叉瘫或类似肿瘤的慢性瘫痪等症状，亦可出现部分性和全面性发作、手足徐动、震颤、舞蹈样
5、动作等。老年结核性脑膜炎患者也可以偏瘫或单瘫就诊，易误诊为脑出血。,临床依据： (4)脑神经损害症状：颅底炎性渗出物刺激、粘连、压迫或颅内压升高，可损害脑神经，动眼神经、外展神经、面神经和视神经易受累，以复视、面神经麻痹、视力下降为主要表现。眼底检查可见视乳头水肿、脉络膜结节;结核性脑膜炎伴血行播散型肺结核患者脉络膜结节常见，此为其特征性表现。 (5)脊髓损害症状：累及脊膜、脊神经根和脊髓时，可出现神经根性疼痛，受损平面以下感觉和运动障碍，马尾神经损害患者可出现尿潴留、尿失禁和大便秘结、失禁等。 英国医学研究学会(MRC)以Glasgow昏迷量表(GCS)和是否存在局灶性神经系统体征为标准，将
6、结核性脑膜炎分为3期：I期，意识清晰，无神经系统定位体征;II期，GCS评分10-14分伴或不伴神经系统定位体征，或GCS评分为15分伴神经系统定位体征;III期，GCS评分10分，伴或不伴神经系统定位体征。该项标准经多项临床试验证实具有良好的诊断信度和预后判断价值。,临床上常用TBM诊断依据,脑脊液 约1/3不典型 多数压力增高，可达200-400mmH2O 无色透明，浑浊或出现薄膜；细胞数多在50-500/L, 分类：早期中性粒细胞明显增高，恢复期以淋巴为主 蛋白含量多在1-3g/L 60%以上葡萄糖低于正常 （脑脊液检查：脑脊液常规、生化和细胞学检查是结核性脑膜炎的常规实验室检查方法之一
7、。典型者表现为无色或微黄色，呈“毛玻璃”样，静置24小时可见薄膜形成，呈“三高二低”，即压力(180-200mmH20，1mmH20=9.8110-3kPa)、白细胞计数(10-1000)106/L尤以淋巴细胞比例、蛋白定量(1-2g/L)升高(发生椎管堵塞患者蛋白定量更高且呈现黄色变)，而葡萄糖(2.50mmol/L)和氯化物(120mmol/L)降低。因此，脑脊液葡萄糖/血糖比值0.50具有重要诊断意义。）,临床上常用TBM诊断依据,影像学 无特征性，可为脑积水、脑梗死、脑膜增厚及脑结核瘤等多种形式 头CT早期主要为脑膜强化，后期主要为阻塞性脑积水 头MRI，较CT敏感，尤其是波及脑膜或脑
8、干时,临床上常用TBM诊断依据,病原学依据 分为直接病原学检查和间接病原学检查 公认的确认结核杆菌的方法为： i 脑脊液镜下检出抗酸杆菌 ii 脑脊液培养出结核杆菌 iii PCR法检出结核杆菌 TBM患者脑脊液Mtb载量较低，敏感度明显低于颅外结核 PCR检测也存在较高假阳性与假阴性率，不作为唯一手段,结核性脑膜炎诊断评分, 临床标准 脑脊液标准 脑影像学标准 其他部位结核的证据,结核性脑膜炎诊断评分,临床评分 最大分=6分,结核性脑膜炎诊断评分,临床评分 多项研究表明患者出现症状至典型TBM表现平均时间为5-30天，但该病程证据不能区分TBM与隐球菌脑膜炎 新近（12个月内）接触结核感染患
9、者是TBM重要线索，尤其是儿童，感染机会超过50% 3. 结核菌素皮试敏感度不一，成人17-32%，儿童30-77%，婴儿可达86% ，-干扰素释放试验成人敏感性约69%（51-83%），特异性57%（42-70%） 4. 最终的诊断分类依赖于诊断评分，临床评分当中，病程超过5天是最有价值的临床信息,结核性脑膜炎诊断评分,脑脊液评分 最大=4分,结核性脑膜炎诊断评分,脑脊液评分（最大=4分） 1. 多数脑脊液常规检查外观清亮，细胞数5-1000/L，（50-450/L）,淋巴细胞占优（50%），蛋白升高（0.5-3g/L）,糖下降（2.2mmol/L或低于血浆糖50%） 2. 相对于细菌性脑膜
10、炎鉴别而言，下列证据更支持TBM i 外观清亮 ii 细胞数900-1000L iii 中性粒细胞少于30-75% iv 蛋白浓度高于1g/L 3. 类似CSF改变同样鉴于隐球菌脑膜炎及HIV感染患者 4. Meta分析表明CSF结核菌核酸检测敏感度约56%，特异性约98%，推荐疑诊病例常规检测,结核性脑膜炎诊断评分,影像学评分 最大=6分,结核性脑膜炎诊断评分,影像学评分 1. 影像学证据很重要，但并非必须 2. TBM在颅脑CT最常见改变为脑积水和颅底脑膜强化，儿童中80%脑积水，75%脑膜强化；青少年及成人脑积水约45%，脑膜强化8-34%。 3. 脑梗死约有8-44%，结核瘤有8-31
11、%， 4. Andronikou等的研究显示儿童TBM患者中，增强前颅底高信号表现其特异性高达100%，但尚未得到其他研究的验证。 5. 联合脑膜强化、脑梗死以及脑积水3方面证据，其特异性仍可达100%，3者中脑膜强化为最敏感证据。 6. MRI较CT更为敏感，脑膜强化约82%，脑积水77% ，无症状性结核瘤约有74%,结核性脑膜炎诊断评分,其他部位结核证据 （最大分=4分）,结核性脑膜炎诊断评分,其他部位结核证据 1. 胸部X片异常约有33-60%，HIV合并感染者比率更高 2. CNS外结核证据部位包括肺、淋巴结、肝脏、骨髓、尿液、腹水、胃液等 3. 血清结核杆菌培养的阳性病例较为罕见，即
12、使是合并免疫功能缺陷的TBM 4. 专家共识建议常规寻找CNS外结核证据，包括胸部放射，或CT、MRI及超声，在痰液、胃呕吐物、淋巴结、腹水、尿液以及骨髓或其它任何可能的标本中寻找结核杆菌，,TBM诊断,TBM诊断分为4个类型 1.确诊的TBM 2.很可能的TBM 3.可能的TBM 4.无TBM,诊断标准,结核性脑膜炎早期诊断是获得良好预后之关键，需结合病史、临床症状与体征、影像学表现和脑脊液结果。然而，由于结核性脑膜炎临床症状和脑脊液改变不典型，给诊断带来极大困难，且病情进展迅速，病残率和病死率极高，需多次、多方式进行相关检查以免误诊或漏诊。(1)确诊的结核性脑膜炎：符合临床标准，同时具备以
13、下一项或多项条件，即脑脊液检出抗酸杆菌;脑脊液结核杆菌培养阳性;脑脊液结核杆菌核酸扩增试验(NAAT)阳性。脑组织或脊髓组织发现抗酸杆菌生长或呈结核病病理改变，同时存在临床征象和相应的脑脊液改变，或尸检呈现脑膜炎症反应。(2)很可能的结核性脑膜炎：符合临床标准，同时具备以下各项条件，即临床评分10分(无神经影像学表现)，或临床评分12分(伴神经影像学表现);脑脊液或神经影像学评分2分;排除其他类型脑膜炎。(3)可能的结核性脑膜炎：符合临床标准，同时具备以下各项条件，即临床评分6-9分(无神经影像学表现)，或临床评分9-11分(伴神经影像学表现);未行腰椎穿刺脑脊液检查或神经影像学检查者不得确定
14、诊断。,无结核性脑膜炎 已有其他疾病的诊断成立，无确诊的结核性脑膜炎或令人信服的二元疾病征象。 根据患者年龄，免疫状态机地域分布应行相应的微生物学（染色、培养、核酸检测）、血清学或病理学检查，建议常规行革兰氏染色、墨汁染色、梅毒螺旋体及HIV检测。,结核性脑膜炎诊断分类图,鉴别诊断,(1)化脓性脑膜炎：由化脓性细菌引起，呈急性发病，伴高热、寒战;有结核病密切接触史、结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验和胸部X线发现结核病征象可资鉴别。脑脊液白细胞计数明显增加(1109/L)，以中性粒细胞比例增加为主，葡萄糖降低较结核性脑膜炎明显;脑脊液细胞涂片或细菌培养可见致病菌生长。外周血白细胞计数明显增加，
15、神经系统外可见化脓性感染灶。经不规则抗生素治疗后易造成临床表现不典型，需注意鉴别诊断。,鉴别诊断,(2)病毒性脑膜炎：以柯萨奇病毒、流行性腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒常见，发病前多有腹泻或上呼吸道感染病史;急骤发病且高热时伴肌肉疼痛;呈自限性病程，一般2-3周。头部CT或MRI检查多无异常;脑脊液白细胞计数增加(1109/L)，以淋巴细胞比例增加为主，葡萄糖和氯化物于正常值范围或略降低。,鉴别诊断,(3)新型隐球菌性脑膜炎和(或)脑炎：呈慢性病程，其临床表现和脑脊液改变酷似结核性脑膜炎，但可自行缓解;有鸽粪密切接触史、长期应用广谱抗生素或免疫抑制剂者应提高警惕。脑脊液墨汁染色、迈-格-姬(
16、MGG)染色或阿利新蓝染色呈阳性。此外，结核性脑膜炎还需与脑脓肿、脑寄生虫病、脑膜癌病、淋巴瘤等中枢神经系统感染或肿瘤性疾病相鉴别。,TBM的治疗,治疗原则 由于结核性脑膜炎早期诊断困难且病残率和病死率极高，所有专家共识和临床指南均一致建议：高度怀疑结核性脑膜炎患者应尽早开始抗结核药物治疗，以提高治愈率、降低病死率、减少后遗症。 结核性脑膜炎(TBM)是威胁人类健康的重症结核病之一，早期诊断和治疗对预后起关键作用。有文献报道：第1周开始抗结核治疗，70%缓解；第2周开始抗结核治疗，50%缓解；超过3周才抗结核治疗，疗效极差；若不治疗，病死率100%。TBM的转归和预后取决于抗结核治疗的早晚、化疗方案正确与否、激素、降颅压、鞘内注射是否适当、所感染的结核菌是否耐药、患者发
