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1、抗菌药不良反应及其防治基本原则,中山大学临床药理研究所 赵香兰 2005.5.10,一、国内抗菌药的不良反应概况,我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已有滥用的地步 WTO调查：中国住院患者抗菌药使用率高达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占58%（国际仅30%）,另一组统计： 世界抗菌药市场平均年增长率约8% 中国（16城市样本医院统计) 曹文庄司长 中国药字2004.11.801,19841998 期刊报告抗菌药不良反应病例 （共17000例）,抗菌药物不良反应个案占ADR总数比 国家药品不良反应监测中心,二、常用抗菌药的主要不良反应,（一） -内酰胺类 1. 青霉素类：
2、 临床表现： 过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见） 皮疹：氨苄西林（10%20%） 过敏性休克：青霉素（0.004 %0.015%), 病死 率 5% 10% 胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。 阿莫西林（约3%）,神经系统反应（青霉素脑病）见于高剂量应用或肾功能减退患者 局部刺激性： 静脉炎、注射部位疼痛及硬结 2. 头孢菌素类： 过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。 胃肠道反应： 口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。 局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛 血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢
3、孟多、头孢 哌酮、拉氧头孢）,孔戴艳等（2001)收集文献报道共330例 变态反应131例（39.7%） 肾毒性130例（34.9%）其中头孢拉定引起血尿78例 血液系统27例(8.18%) 消化系统11例(3.33%) 神经系统9例(2.73%),头孢拉定静滴致血尿18例 谭志萍等（药物不良反应杂志2002.（6）.371） 本文报道18例头孢拉定致血尿患者，15例为20岁以上成人 血尿出现时间分布,头孢拉定静脉滴注引起血尿报道 血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天,原因： 用量偏大 50-100/kg/d, 一次滴完 药液浓度较高，4-6克溶于250ml0.9生理盐水 药物过敏 药品质
4、量 不同厂家产品差异 机理： 1. 头孢拉定80%-90%原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管 2. 间质性肾炎,亚胺培南/西司他丁钠对中枢神经系统的不良反应 临床症状： 精神症状：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差 神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作 机 理： 尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的 氨基丁酸（GABA),影响因素：用法、用量：静滴4g/d，发生 率高（2g/d,发生率0.9%,4g/d,发生率10.3%) 患者病理及生理状况： 已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见
5、老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下儿童慎用,头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理 羧酶（carboxylase) * 前凝血酶原 凝血酶原 (preprothrombin) vit K 凝血酶 *甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合,含甲硫回唑头孢 菌素,乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 戒酒硫（甲硫四唑环） 乙醇 乙醛 乙酸 CO2+H2O * 戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂,(-),氨基糖苷类 肾毒性： 主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等） 毒性：新霉素 庆大霉素妥布霉素阿米卡星替米星 链霉素 发生率：庆
6、大霉素 2%-10% 阿米卡星 3.4%-9.4% 有报告，庆大霉素、阿米卡星、西索米星肾毒性未见差异，约10%。,耳毒性： 前庭功能失调： 临床上表现为眩晕、平衡失调 程度：链霉素庆大霉素妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素奈替米星 耳蜗神经损害：临床表现为听力减退 耳聋 程度：新霉素阿米卡星=卡那霉素妥布霉素=庆大霉素=链霉素奈替米星 发生率：报告不等，（可能与检测方法灵敏度有关）,近年（2002）一篇耳毒性报道 68例应用庆大霉素患者 用法用量：80mg im 或静滴 每日2次，连用5天 结果： 18例（26%）发生听力下降，主要 表现在高频区 18例听力损伤者总量平均为1013mg，
7、低于全组平均用量,耳毒性机理： 1、剂量相关说：药物分布 内耳淋巴药浓度高 血药浓度 内耳淋巴药浓度 内耳柯蒂器内、外毛细胞 （功能损害） 内、外毛细胞（器质损害） 永久性耳聋 影响因素： 连用氨基糖苷类抗生素； 与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）； 肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长 2、 遗传基因突变： 线粒体DNA 1555G突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。,大环内酯类抗生素 14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素 15元环：阿奇霉素 16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等 本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少
8、。主要的不良反应有: 胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理主要与促进胃肠道蠕动有关。 新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素 10.6% 罗红霉素 3.1%, 阿齐霉素 9.6%；16元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻,红霉素引起胃肠蠕动增加与血药浓度相关图,四环素类抗生素 常用药物：四环素、多西环素（强力霉素）、米诺环素等。 胃肠道反应：食道烧灼感、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等 机理：局部刺激性；肠道菌群失调(腹泻） 肝毒性：“肝炎样症状”偶可见于用药10d后，停药后可消失。 四环素大剂量静滴（2g/d）可致急性肝细胞坏死,肾毒性：多西环素、米诺环素较
9、少见。肾功能不全者因能加重氮质血症使尿毒症加重。禁用四环素，慎用多西环素、米诺环素 牙齿及骨骼影响： 妊娠、哺乳妇及儿童禁用 神经系统毒性：主要见于米诺环素。临床表现有前庭功能障碍（眩晕、耳鸣、共济失调、恶心、呕吐等）,发生率 4.5%-96%。多发生于用药后3d,停药后消失。,林可霉素与克林霉素 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻 腹泻率：林克霉素 10%-15%， 克林霉素4%-7% 机理：直接刺激、肠道菌群失调 注意：假膜性肠炎（艰难梭菌大量繁殖产生外毒素所致） 口服发生率比静脉给药者高3-4倍，可用口服甲硝唑治疗 过敏反应：皮疹、药物热 林可霉素大剂量及快速静脉给药可引起血压下降及心电
10、图变化，故不可静脉推注,氟喹诺酮类（沙星类） 近年来较广泛应用的人工合成抗菌药 不良反应发生率约10%（有报道高达13.8%） 主要不良反应：消化系统及神经系统反应，其发生率各报道差异大 消化系统 ：4.3%-20.0% 神经系统：2.0%-16% 其它不良反应： 造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少 泌尿系统：血尿、肾功能损害 过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性 休克 光敏反应、软骨损伤及肌腱炎,氟喹诺酮类药物治疗1191例感染性不良反应发生率 自温州医学院报,喹诺酮类药物不良反应 朱燕（药物流行病学杂志2004.13(6)333） 喹诺酮类药物不良反应发生率依次为： 消化系统
11、变态反应神经系统循环系统泌尿系统肝脏毒性特殊不良反应,甲磺酸左氧氟沙星（利复星）致全血细胞减少1例 中国新药杂志2004(9) 用法用量：0.2 tid 口服 服药2d 出现皮疹，停药1d消退，2天后病人自服利复星0.2,tid,皮疹再次出现，发热39.5 全血减少：WBC 1.2109L-1 中性粒细胞 0.49109L-1 RBC 3.041012L-1 Hb 104gL-1 红细胞正细胞正色素性 PLt 89109L-1 停药及对症治疗，2d后各种血细胞数上升，8d后完全恢复,喹诺酮类药物不良反应 周莜青等（国外医学抗生素分册 2004.12) “解放军全军药品不良反应监察中心”数据库资
12、料： 喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其中严重不良反应68例，包括： 严重皮疹(45.5%) 肝损害 (7.4%) 心血管症状(20.6%) 肾损害(5.9%) 中枢神经系统症状(19.1%) 头痛(4.0%) 消化系统症状(13.2%) 过敏性休克(2.9%) 高热(11.8%) 听力下降（1.5%),氟喹诺酮类主要不良反应发生机制 1.胃肠道反应：口服制剂较常见，与其结构无明显关系 2.中枢神经系统反应：直接作用 与GABA受体结合导致中枢神经系统兴奋 3.过敏反应（后述） 4.肝肾损害： 肝损害主要为谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高，其机制尚不清楚 肾损害主要表现：
13、血清肌酐及尿素氮升高，间质性肾炎，急性肾功能不全（过敏或直接损害） 血尿-结晶性血尿（点滴速度与剂量有关或尿PH7时易发生，用药时宜多喝水,磺胺类、甲氧苄啶TMP及呋喃类 全身应用的磺胺： 变态反应：最常见皮疹。严重者可发生渗出性多形红斑，剥脱性皮炎。一般在用药后7-10d内出现 造血系统： 1.粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症，偶可发生再生障碍性贫血 2.溶血性贫血及血红蛋白尿、G6PD缺乏者易发生,肝、肾损害： 黄疸、肝功能减退、严重者急性肝坏死 结晶尿、血尿、管型尿。结晶尿、血尿与磺胺溶解度有关 疗程长或剂量大时应与碳酸氢钠同服并多喝水 其它： 胃肠道症状（恶心、呕吐、胃纳差等）、中枢神
14、经系统症状（精神错乱、定向障碍、幻觉、欣快感等）,甲氧苄啶 常与磺胺制成复合制剂；近年也有与头孢氨苄或头孢羧氨苄制成的复方制剂。用药前应注意各组份的不良反应 常见不良反应： 胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲不振 过敏反应：搔痒、皮疹、偶见渗出性多形红斑 血液系统：白细胞减少、血小板减少、正性血红细胞性贫血,机理： TMP (-) 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸 四氢叶酸 供1C单位 DNA合成 抑制二氢叶酸还原酶，致四氢叶酸缺乏，可用叶酸制剂治疗,呋喃类：供全身应用呋喃坦丁、呋喃唑酮 胃肠道反应：恶心、呕吐、胃纳差、腹泻 过敏反应：皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增加、粒细胞减少等 中枢神经系统反应：头痛、头晕
15、、嗜睡、眼球震颤等,间质性肺炎及肺纤维化：主要见于长期应用呋喃坦叮者（6个月 或以上） 戒酒硫样反应：服药期间饮酒或含酒精饮料可出现（呋喃唑酮） 多发性神经炎：肾功能减退或长期服用呋喃类药物者发生 急性溶血性贫血：1个月内新生儿，妊娠妇哺乳妇均可因胎儿或新生儿酶系发育未全而发生溶血性贫血，G6PD缺乏者尤易发生,甲硝唑与替硝唑 本类药物对厌氧菌由强大的杀菌力，为治疗原虫及厌氧菌干扰的重要选用药物 胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、口腔金属味，甲硝唑比替硝唑多见 过敏反应：皮疹、荨麻疹及血管神经性水肿，偶见粒细胞减少 神经系统反应：头晕、头痛、共济失调，甲硝唑用量300mg/kg/d时可引起癫痫大发作及周围神经病变（肢端麻木、感觉异常）,抗菌药物变态反应发生机理： 变态反应是抗菌药物最常见的不良反应之一，几乎每种抗菌药都可以发生，仅轻重差异 机理： 在接触药物 药物（半抗原） 产生各型抗体 全抗原 致敏 体内蛋白 致敏淋巴细胞 （偶体外） 各型变态反应,各型变态反应发生机制,173例药疹可疑致敏药物的分类 摘自栾红等药物不良反应杂志2002.4(5).299,173例药疹临床分型及其他症状情况 摘自栾红等（
