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1、,讲解人：彭青青,影响新药可开发性的因素：概论,1.1制药行业面对的问题和挑战,药物的研发是一个昂贵的、长期的、艰巨的过程。,纵轴单位：百万美元 横轴单位：研发年数 最上面：总的研发成本,2019/1/16,一种新药物整个研发过程被分为几个阶段：靶点或疾病的确定、目标化合物的确认或发现、目标化合物的优化、先导化合物的选择和进一步优化、候选药物（供试药物）的认定和临床试验。,化合物数目 100，000 100 10 12 1,药物发现和开发过过称流程图,候选药物仅百分之40能在人们中取得一定的应用和评估（即I期临床试验）。但是，历史平均水平显示90%不能通过临床试验。换句话讲，10个用于临床实验
2、的药物中只有1个能进入市场。,一个全新的概念“确保可开发性”，即在整个新药的研究和开发过程中采用一定标准进行药物开发，药物可开发性是对一种新药所具有的药物相似性的整体评价。,下面将简要介绍可开发性影响因素，并讨论为什么对于确保候选药物的可开发性来说，药物传递的检查是非常重要的。,1.2开发性的影响因素,1.2.1商业目标 1.2.2药物化学家的工作 1.2.3在动物模型中进行靶点验证 1.2.4药动学及药物代谢 1.2.5为药物产品所做的准备 1.2.6可开发性标准的标志,1.2.1商业目标,毋庸置疑,我们置身于一个商业世界中。一般来说,一个产品需要有利可图。即市场需求决定选择什么样的产品。所
3、以产品开发过程中始终要关注的问题包括：（1）治疗策略；（2）剂型方法；（3）潜在的安全性如治疗窗、潜在的药物相互作用、潜在的副作用。,将抗癌剂的发展的作为一个例子 在选择治疗策略时，你可能会考虑选择化疗和抗血管新生剂(剥夺肿瘤细胞的营养),两者或者单独运用或联合治疗。 在决定最佳剂量形式和方案时，你可能考虑是否口服或静脉注射,或者两者都有,以及该药是否应该给每日一次或多剂量。 这样分析后用于发展可开发性标准的框架就形成了,而且能指导后面的研究工作。,1.2.2化学领域的进展,药物化学一直是药物研发的的出发点和动力。大型药物研发企业在活性化合物研发早期，就采用随即化合物高通量筛选方法，或者合理设
4、计，再或者两者都有。,当确定了一类化合物结构后，我们需要仔细的考察化学药品的易处理性，以及仔细分析围绕核心结构而做的修饰。在分析了一小部分化合物后，需要进行构效关系的进一步探索（SAR）或者是进行定量的活性结构关系的研究(QSAR)。,在药物研究和开发过程的早期阶段，还需要考虑化合物结构的新颖性(产品是否可申请专利)、化合物合成路线的复杂性、是否能规模化生产（即合成路线能否工业化）和原料的成本以及潜在的环境污染和毒性问题，这些工作越早进行越有利。,尽管药物发现的努力几乎总是从体外测试开始,但是人们认识到这种检测取得的成果并不总能转化为功效。有许多原因,其中有一些很清楚而另一些则并不清楚。因此,
5、候选药物在用于人类前，其药物作用的靶点在动物模型中进行的验证是关键的一步。,1.2.3在动物模型中进行靶点验证,一份理想的体内模型应该包括各种生物化学、细胞生物学以及生理学的各种条件,就像一个真实的生命系统,可以更准确地比体外系统预测潜在的候选药物在人体内的作用。 为验证化合物在动物模型上的有效性，需要在各个方面进行评价。动物模型的药代动力学参数，如在动物体内的吸收、分布、代谢，对于其作为模型都很关键。,证明药物有效后，药物的其他性质，如药动学/药效学关系、系统和组织内水平、服用频率，以及有效性及其强度都可能成为影响一个新药开发的非常重要的因素。这些性质都直接或者间接的与药物的传递有关。 在动
6、物模型上进行药物传递，即通过给药和最终到靶器官，是药物研发中的重要的里程碑。,1.2.4药动学和药物代谢,药动学及药物代谢经常缩写成DMPK。在新药的研究和开发过程中DMPK的总目标是预测候选药物在人体内的作用。,动物的药动学（PK）参数用于药理学和安全性评价，并为其他研究提供非常重要的信息（包括全身和组织的情况）。 血液或血浆清除率经常被用来作为衡量从系统循环中消除药物分子能力大小的标准。这与药物在体内的浓度有关，从而影响药物功效与副作用。 口服生物利用度对于口服药物的传递也是一项非常重要的开发性标准。因为为了方便性和许多其他的原因,在很多的情况下优先考虑口服剂型。,主要药代动力学参数,分布
7、体积也是一个重要的药代动力学参数，描述了药物在组织内的分布程度。 半衰期，由药物的消除率和分布体积计算得来。这是确定服用剂量时的一个保证药物可开发性的重要标准。 以上的参数需要在临床前研究的几种不同的动物模型中进行检测，DMRK还将在第五章和第六章中讲述。,药物代谢酶的诱导和抑制，P-糖蛋白(P-GP)的基本性质，血浆蛋白结合和结合动力学，人和其他动物微粒体和肝细胞中的代谢稳定性，以及代谢途径、代谢产物的确定等等在药物安全评估，以及药物的相互作用以及可预测性方面，是非常重要的开发性标准。这些因素需要针对其可开发性被优化和检测。药物代谢相关问题将在第五章被讲解。这些转运体包括在药物传递中的外流性
8、转运蛋白以及研究和解决问题的模型等相关内容，将在第2、3以及18章中讲解。,药物代谢方面,1.2.5为药物的产品的制备所做的准备,在配方和制药工程的过程中，不恰当的盐或者固态形式可能会引起潜在的药物传递和稳定性问题(包括物理化学和化学方面）。针对药物可开发性而对新药的性理化性质的调查应该在药物研发的早期就开始进行。第四章将论述影响药物传递的主要物化性质。,溶解度是其中一个最重要的物理化学性质。因为药物是先经过溶解成溶液状态然后再被人吸收的。 药物的固态形式（药物盐的形式和晶型）是另一个重要的因素，会影响药物溶解性、溶出率，并影响药物最终的可开发性。,主要物化性质,当盐的形式和晶型发生改变时，许
9、多性质也会发生改变。具有最好的溶解度，溶出率，稳定性以及其他性质等例如吸湿性，这样的盐（如果是固体剂型的话将具有很好的生物利用度）将被优先选择进入整个开发阶段。,过程化学是一个研究范围很广的专 业，将影响药物的可开发性，但本书并不 讨论。虽然本书不讨论在过程化学方面药 物可开发性的标准，但是与过程化学在药 物研发的早期就经常合作，对找到合适的 盐和固态形式很有利。,临床前安全性评估（毒理学）是另一个重要的专业，被视为药品研发过程中的一座里程碑。我们将比较药物在那些毒理学实验的模型中与人体组织中，其新陈代谢的概况所表现出来的主要差异。这些新陈代谢要检测其中潜在的有活性或者是有毒的代谢产物。,1.
10、2.6可开发性标准的标志,在新药研究和开发中确保药物可开发性的概念，意味着需要将所有专业有机整合，后者对药物开发的效率、成功率和时间表有所影响。这些多功能的，交叉平行以及发展中的科学技术研究活动的组合对药物研发机构的管理一种挑战。 图1.3 描述药物临床前研究结构和开发过程中不同专业分工、合作以及相互联系的简单示意图，以及不同阶段中的主要开发因素。,1.3影响开发性的药物传递因素,进入系统循环并最终在其药效部位取得令人满意的药理作用，是药物传递的最终目标。从药物传递角度来看，在药物研发过程中候选药物的“传递开发性”已经成为药物可开发性标准的核心。,一个生物体系统在保持充分吸收了营养物质的同时，
11、又存在多种机制保护机体，避免机体裸露在任何的外来物质中。这些生物和化学方面的障碍与人体的第一防线中的生理结构有关。它们生理上和生化上的作用，还有在药物传递中的作用均将在第二章给大家讲解。,药物分子如何与这些障碍相互作用取决于该药物分子的特性，这些特性是该分子在生理学以及生化学方面的性质，在第四章我们将全面讨论药物分子的理化性质以及它们对于药物传递和制剂的意义。,药代动力学和药效学提供了一个基本的方法,通过允许数学建模的一个药物分子与整个生物系统的相互作用来预测在体循环的药物浓度，从而预测药理反应。对于更好的了解这一系统可以使得药学专家使用和操作系统，从而达到传递药物的目的。第五章将讨论药动学及
12、药效学的基本原理和主题。基于药动学机理而设计的药物传递方法是药物开发的基本概念。,现已知当药物处于溶解状态时，一个药物分子的渗透率和代谢稳定性是药物传递以及预测药物吸收时候的两个主要因素。渗透性具体地说包括了被动扩散和载体介导的运输。一个药物分子在肝脏和肠道的代谢可以通过体外实验进行评估。在许多情况下，体外测试代谢(内在清除)可以用来预测体内代谢清除率。第六章将深入讨论药物代谢相关的问题。,深入理解药物的转运以及结合我们新陈代谢的知识可以帮助预测药物的口服吸收度。转运有关的药物传递问题以及用来解决这些问题的体内体外模型，将在后面几章内容里进行介绍。,在现代药物传递中，前体药物，靶向制剂，利用具有特殊载体的基质都是非常有价值的例子。这些问题将在各自的章节中进行讨论。 这本书的主要目的是让大家对于药物传递有一个基本的认识，更多其它细节内容可以在相关参考文献中找到。,
