失眠的诊断和思诺思的临床应用

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1、,思诺思 新一代非苯二氮卓类安眠药,重归自然睡眠安全解决失眠困扰,睡眠基本知识,睡眠 一种意识相对不清以及随意运动肌肉处于静息情况下的生理状态，需要进行周期性循环 睡眠是健康的重要组成部分 机体复原 大脑对白天的经历进行整合和巩固(记忆、学习) 我们并非为了睡眠而睡眠，而是为了第二天能保持清醒和活力 睡眠影响人们的健康和生活质量,睡眠结构,正常睡眠周期分5个阶段 非快动眼睡眠(NREM) 浅睡眠，1/2期睡眠 深睡眠，3/4期睡眠 快动眼睡眠(REM) 每个周期90-110分钟 每晚有4-5个周期,睡眠结构,1期睡眠，占总睡眠时间约5% 处于半睡半醒之间 眼球活动缓慢 肌肉活动放缓 易被唤醒

2、2期睡眠，占总睡眠时间约50% 大脑活动减慢 呼吸均匀 眼动停止,睡眠结构,3/4期睡眠，占总睡眠时间约25% 对恢复体力起重要作用 肌肉活动消失 很难唤醒 快动眼睡眠，占总睡眠时间约20% 大脑对白天的经验进行整合 呼吸加快、变浅、不规则 眼球向各方向快速跳动，肢体肌肉暂时瘫痪,CCMD-3失眠症状标准,(1)以失眠为唯一症状 (2)极度关注失眠结果优势观念 严重标准:因对睡眠数量,质量不满引 起苦恼及社会功能受损. 病程标准:至少每周三次已一个月,失眠分类,一过性失眠 短期失眠 慢性失眠,一过性失眠,持续少于1周 常由突然的压力或环境改变引起 常见的突发因素包括 陌生的睡眠环境 情景压力

3、突然患病 工作倒班 跨时区旅行 药物作用，如尼古丁、咖啡因,短期失眠,多于1周、少于3周 常由下列较严重的因素引起 丧偶 身体疾病/住院 感情创伤 疼痛 较大的生活压力 婚姻 迁居,慢性失眠,持续时间超过3周 常与身体或精神疾病有关 由酒精或药物滥用引起,对全科医生处持续失眠患者的2年随访,1 多数失眠是慢性疾病,0,20,40,60,80,100,% 慢性失眠者,轻度失眠,严重失眠,失眠 (DSM-III-R),老年，入睡难,老年，维持睡眠难,Ganguli et al. 1996; Hohagen et al. 1993; Katz and McHorney 1998,59%,83%,53

4、%,75%,69%,失眠问题,2/3的 (53 to 83%)失眠为慢性疾病，需要长期治疗 Ganguli et al. 1996; Hohagen et al. 1993; Katz and McHorney 1998,1,长期每日用催眠药( 4 周)增加产生药物依赖的危险 World Psychiatric Association 1992,72%的失眠者有非夜间的睡眠诉说 Jooste 2000,2/3的失眠(49 to 83%)患者的诉说多变 Hohagen et al. 1994,2,3,服用催眠药 按照患者的睡眠诉说服用 仅在出现症状时 每日, 不提倡 非每日/间断 = 按需治疗,

5、治疗的新方法,Hajak 2001,WHO失眠药物的治疗原则,最小有效剂量 间隙治疗 短期使用,失眠的处理原则,药物按需治疗 与心理行为治疗联合, 改善 60 - 70 % 有效治愈 20 - 30 % 长期疗效 1 年,Espie et al. 1989; Lacks Murtagh & Greenwood 1995,长期心理行为治疗有效,非药物治疗的荟萃分析和综述,全球性广泛应用的促进睡眠的药物,1. 非苯二氮卓类催眠药 咪唑吡啶 唑吡坦 扎来普隆 环吡咯酮 2. 苯二氮卓类催眠药 Lormetazepam, Temazepam, Midazolam, Estazolam, Flunitr

6、azepam etc. 3. 其他 催眠性抗抑郁剂, 神经安定剂,抗组氨剂, 激素, 草药,服用 催眠药 感到可能睡不好，上床前15分钟 上床后30分钟不能入睡 夜间醒后不能再入睡，在预定起床时间前5小时,按需用催眠药治疗原则,Hajak 2001,1. 促进 如睡 2. 保持睡眠 3. 长期疗效无耐受性 4. 广的治疗范围 (过量无中毒) 5. 改善睡眠质量 6. 保持或恢复正常的睡眠结构 7. 提高白天的 良好感和竞争性 8. 无残留效应 9. 无 不良反应 10. 无药物相互作用 11. 不引起滥用 或依赖 12. 没有撤药 或反跳效应,European Experts Evaluati

7、on of Sleep Promoting Agents, Germany 1999,理想的安眠药标准,催眠药物依赖和撤药反应处理,1.撤药综合症(6个月者占20%) (1)寻药行为 (2)知觉过敏 (光,听,痛) (3)全身不适 (酸痛,厌食,体重减轻) (4)心理反应 失眠-焦虑,紧张和不安 (5)严重者出现抽搐或精神病 2.预防 (1)使用时间限制在2-4周之内 (2)存在焦虑,忧郁者撤药前使用抗抑郁药 (3)撤药过程 8-12周 (4)重复解释,保证,监督 (5)改用非苯二氮卓类药,思诺思的化学结构,咪唑吡啶类 酒石酸唑吡坦,思诺思的药代学特点,迅速从肠胃道吸收：Tmax=1.6小时

8、半衰期短：T1/2=2.5小时 代谢产物无活性 下列人群使用时注意 老年人：剂量减少 肾功能障碍：无需剂量调整 肝功能障碍：减量使用,思诺思临床药理学,非苯二氮卓类的化学结构 快速起效，短半衰期药物，仅2.4小时 不影响睡眠结构 有利于GABA能传递 唑吡坦特异性选择 GABA-A 受体复合物的中产生催眠作用的1受体亚型 催眠作用远远大于其他药理学作用 极小的依赖及耐受 反复用药不产生蓄积作用,思诺思作用机制,选择性作用于-氨基丁酸/苯二氮卓复合物上的1受体 1受体：催眠作用 2受体：肌肉松弛、抗焦虑、抗惊厥作用 3受体：作用至今不明，估计与肌肉松弛作用相关 使-氨基丁酸受体对-氨基丁酸位点A

9、的亲和力得到增强 来自脑的兴奋性冲动得以抑制 导入睡眠,*,*,*,*,% 改变,-15,-5,5,15,25,35,45,1-2,3-4,5-6,7-8,唑比坦按需治疗对慢性失眠者很有效,* p 0.008,唑比坦按需治疗,安慰剂按需用,研究周数,治疗效果 (CGI),Walsh et al., 2000,0,2,4,6,8,10,1-2,3-4,5-6,7-8,每2周的药片数,研究周数,唑比坦按需治疗,安慰剂按需用,服用药片,Walsh et al., Sleep, 2000,患者长期用药量少,57,0,20,40,60,80,100,无改善,睡眠困难的患者评估,% 患者,4,12,39,

10、65,23,安慰剂按需用,唑比坦按需治疗,P 0.0001,Krystal et al., Sleep Suppl, 2002,3月:唑比坦按需治疗有效,唑比坦 有效,好/很好,一般/差/很差,87.6%,12.4%,有效性(CGI),4 周治疗; 5mg (12.1%), 10mg (74.8%), 20mg (2.4%),Hajak and Bandelow, 1998,上市后观察 (N = 16,944),恶心,无力,头晕,总体,恶梦,头痛,激越,致命事件,1.5,0.2,0.2,0.1,0.1,0.1,0.1,0.0,%,不良反应发生率 0.099 %,唑比坦 安全,上市后观察 (N

11、= 16,944),Hajak and Bandelow, 1998,思诺思有效性,分钟,睡眠滞后期,总睡眠时间,分钟,J.K. Walsh et al. Human Psychopharmacology 1998;13:191-198,思诺思有效性 女性失眠患者(PSG),分钟,睡眠滞后期,夜醒次数,次数,总睡眠时间,分钟,A. Besset et al., Drugs Exp Clin Res 1995,21;(4):161-169,(n=1188),思诺思不影响自然的睡眠结构 老年失眠患者,安慰剂,思诺思 第30天,思诺思 第90天,思诺思 第180天,*,*,*,*,*,*,*,*,*

12、,*p0.001 *p0.005 *p0.02,D. Leger et al. Archives of Gerontology and Geriatrics, 1999;29:165-173,思诺思保持白天认知功能,字数,立即回忆,延迟回忆,字数,A. Vermeeren et al. Acta Therapeutica 1995;21:47-64,(n=1112),思诺思与安定类药物疗效比较,暂时性失眠效果客观评定 (PSG) ：单次使用药物后7.5小时,Erman, Sleep Reseach, 1995,* 与安慰剂相比,具有显著性差异 (p0.01),思诺思 ：失眠治疗的疗效,好/非常

13、好,一般/不好/坏,87.6%,12.4%,医师对疗效的评估,4 周治疗; 5mg (12.1%), 10mg (74.8%), 20mg (2.4%),Hajak & Bandelow, Int Clin Psychopharmacol 13, 1999,%,上市后临床研究（N=16，944）, 10 年的临床使用经验 80 多个国家上市 76,000 多例参加140 项临床试验 全球已使用约100亿的失眠治疗夜,唑比坦 被广泛证明,Darcourt et al., 1999; Holm and Goa, 2000,“唑吡坦在失眠病人中具有非常好的耐受性” Review : Holm & G

14、oa, Drugs 59, 2000 (in recommended dose) 自发的副反应报道主要集中在 - - 镇静 (睡意, 头晕) - 2/3的情况发生在治疗的第一个星期 增加剂量仅产生很少的疗效增加，却会增加副反应发生风险 老年人中的剂量必须减少,唑吡坦安全特性结论,安定类药物依赖性的产生,药物治疗,继续治疗,加大剂量,无法终止,全球报道发生依赖性的数例报道 (总共接近： 20) 在德国应用10年的报告：滥用 (6 例), 戒断症状(12 例), 依赖性 （19 例) Commission of the German Medical Profession, Adverse Even

15、t Report List,DAZ 12, 1999 唑吡坦不包括在全美83种最易滥用药物的排行榜中 Department of Health and Human Services Substance Abuse and Mental Health Services Adminstration, 1997,唑吡坦依赖性/滥用可能性,思诺思与其他安眠药物的比较,思诺思与安定类药物比较优势 (如：艾司唑仑),不影响睡眠周期 较少的早晨镇静作用 较少的记忆影响,替代安定类药物方案,Godderis J, Cluydts R., J Sleep Res 1992; I:83,基线,第2晚,第8晚,第9晚,第14晚,BZD,1/2BZD+思诺思5mg,思诺思10mg,BZD: 三唑仑 0.25mg 氯甲西泮 1mg 氟硝西泮 1mg,短期治疗替代方案,思诺思与其它药物的相互作用,中枢神经系统活性药物,思诺思与其它药物的相互作用,非中枢神经系统活性药物,思诺思剂量和服法,适用于一过性、短期和慢性失眠的短期治疗 睡前服用 成人推荐剂量10mg，老年人和肝功能障碍的病人建议起始剂量5mg 建议使用7-10天，如患者需服用超过2-3