丁型病毒性肝炎

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1、丁型病毒性肝炎 大头医生 编辑整理 英文名称 viral hepatitis type D 别名 delta hepatitis； HDV病毒感染；丁肝 类别 感染内科 /病毒性感染 /病毒性肝炎 ICD号 B17.8 概述 丁型病毒性肝炎 (viral hepatitis type D)是由丁型肝炎病毒 (HDV)引起的急性和慢性肝脏炎症病变。 HDV是一种缺陷病毒，只能存在于 HBV感染的人及某些嗜肝 DNA病毒表面抗原阳性的动物中，极少有单独 HDV感染。丁型肝炎的临床表现在一定程度上取决于同时伴随的 HBV感染状态。 流行病学 1.传染源 主要是病人和病毒携带者。 2.传播途径 与乙肝

2、相似，但不完全相同。可以通过输入带有HDV的血液制品或使用病毒污染的注射器、针头而发生感染。日常生活密切接触含有 HDV的体液，通过隐性破损的皮肤、黏膜进入血液。静脉注射毒品的人及性接触传播 HDV的危险性明显高于 HBV。 HDV感染的孕妇，围生期有 HBV活动性感染时，可以传播给新生婴儿。在 HDV地方性高流行区，如婴儿围生期感染了 HBV，出生后可能通过 HDV阳性的家庭成员水平传播，而引起婴儿 HDV/HBV重叠感染。 流行病学 在我国 HBV感染有相当部分来自母婴垂直传播，而 HDV感染经围生期传播者罕见。 3.人群易感性 主要是 HBsAg携带者，特别是 HBsAg阳性的药瘾者及男

3、性同性恋者。 4.流行特征 HDV感染遍及全球，但各地发病率相差悬殊，同一国家内的感染率也不一致。 HDV感染率与 HBV感染并不呈平行关系。地中海沿岸特别是意大利南部是 HDV地方性高流行区，中东、南美一些地区 HDV感染率也相当高。我国 HBV感染率虽高， HDV感染率并不一致，北方较低，西南较高，特别是四川地区有地方性流行趋势。 病因 完整的 HDV颗粒呈球形，直径 35 37nm，内含 HDV RNA及HDAg，其外壳为 HBsAg。 HDV RNA是 HDV的基因组，由 16791683个核苷酸组成，呈单链、环状，并可折叠成不分支的杆状结构。 HDV-RNA有 9个编码区 (ORF)

4、， ORF5可编码 HDAg。 HDAg是一种核蛋白，能使机体诱生抗 -HDIgM及抗 -HDIgG。抗 -HDIgM出现较早，一般在急性 HDV感染的早期即呈阳性，恢复期逐渐消失，抗 -HDIgM持续高滴度提示病情慢性化。抗 -HDIgG出现较晚，多在发病后 3 8周出现可保持多年低滴度阳性，病情活动时抗 -HDIgG升高。 病因 现症感染常表现为抗 -HDIgM阳性，既往感染则抗 -HDIgM阴性，而抗 -HDIgG阳性。抗 -HD不是中和抗体，阳性时仍可有传染性。 HDV感染可明显抑制 HBV DNA的合成。血清学检测证明，HDAg出现与血清中 HBV DNA减少一致，当 HDAg表达增

5、加时，HBV DNA减少。在 HDAg表达处于高峰时， HBV DNA常已消失，但随着 HDAg阴性和抗 -HD的出现， HBV DNA又恢复至原来水平。既往认为 HDV的装配依赖于 HBsAg的合成，它的复制与表达也需要 HBV或其他嗜肝病毒的协助。 病因 体外转染试验证明 HDV-RNA的复制和 HDAg的表达并不需要嗜肝病毒的帮助， HDV本身可以独立完成，但在形成完整的 HDV时，必须由嗜肝病毒为其提供外壳才能完成。 发病机制 临床及动物实验观察 HDV感染后，肝脏功能损害与血清及肝内 HDAg滴度成正比，应用原位杂交技术检测肝内 HDV RNA多分布在肝细胞损害程度较明显的区域，故认

6、为 HDV有直接致肝细胞损伤作用。有的学者亦发现慢性乙肝或 HBsAg携带者重叠 HDV感染后临床表现轻重不等，肝组织从正常、轻微炎症反应到严重肝坏死，伴有门脉区较重的炎症细胞浸润，提示丁型肝炎的发病除 HDV直接细胞毒作用外尚与宿主的免疫应答有关。 临床表现 1.急性丁型肝炎 指 HDV/HBV同时感染。潜伏期 4 20周。临床表现及生化特征与单纯急性乙型肝炎相似，可有乏力、食欲缺乏、黄疸及肝脏肿痛等。部分患者有两个转氨酶高峰。由于急性乙肝 HBHBV血症时间很短， HDV感染常随 HBV的消失而终止，故肝内 HDAg仅一过性阳性，血清抗 -HDIgM呈低滴度短暂升高，而后继发的抗 -HDI

7、gG出现。 HDV/HBV同时感染多数预后良好，发展为慢性肝炎的危险性不比单纯 HBV感染更高，少数患者亦可发展为重型肝炎。 临床表现 2.慢性丁型肝炎 指在原有慢性 HBV感染的基础上又重叠 HDV感染，其临床经过主要取决于 HDV感染时 HBV感染的状态及肝脏损害程度。可有如下表现。 (1)自限性丁型肝炎： 一般临床症状并不严重，病程较短，也可表现如典型的急性HBsAg阳性肝炎，有自限性恢复的倾向。 HBsAg携带者感染 HDV后，首先肝内出现 HDAg，紧接着是 HDAg血症，血清抗 -HDIgM及 IgG相继转为阳性。一旦 HDV被清除，抗 -HDIgM即随之下降，而抗 -HDIgG则

8、可维持高水平数年。 临床表现 只有少数重叠感染的病人是这种自限性经过痊愈的，多数易发展为慢性肝炎。 (2)慢性进行性丁型肝炎： 慢性乙型肝炎或 HBsAg携带者又感染 HDV时，多表现为临床的恶化，或在慢性过程中类似急性肝炎发作。肝细胞核内 HDAg持续阳性，但血清 HDAg仅一过性出现，抗 -HDIgM及抗 -HDIgG呈高滴度并持续不降。最常见的组织学改变为慢性肝炎或肝硬化。临床观察 HDV阳性肝硬化组的年龄比 HDV阴性组年龄轻的多，说明 HDV阳性肝炎较易演变为肝硬化。 临床表现 (3)HDV与重型肝炎： Govindarajan报告 71例急性重型肝炎中， 24例 (33.8%)血清

9、有HDV标记，而对照组 118例普通急性黄疸型乙型肝炎病例，只有5例 (4.2%)有 HDV标记。李奇芬报告 105例重型肝炎中 HDV/HBV双重感染者 36例 (34.3%)。其他一些作者也发现类似情况，提示在重型肝炎中重叠 HDV感染状况应予重视。 并发症 发展成慢性肝炎，易发生急性或亚急性重型肝炎 ,致肝功能衰竭。 实验室检查 1.血象 白细胞总数正常或稍低，分类计数中性粒细胞可减少，淋巴细胞相对增多。 2.尿 急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原即可阳性。 3.肝功能试验 (1)血清胆红素： 病人在黄疸期血清胆红素逐日升高，多在 1 2周内达高峰。 (2)血清酶测定： 血清

10、丙氨酸转氨酶 (ALT)： 在黄疸出现之前就开始上升，在病极期达峰值，急性肝炎可有极高的酶活性，恢复期随血清胆红素缓慢下降。慢性肝炎时ALT可反复波动，重型肝炎在胆红素急剧上升时 ALT反而下降，称为“酶疸分离”，这是病情重笃之征象。 实验室检查 天冬氨酸转氨酶 (AST)： AST约 4/5存在于细胞线粒体 (ASTm)、 1/5在细胞液 (ASTs)中，线粒体损伤时，血清 AST明显升高，反映肝细胞病变的严重性。 在病毒性肝炎时， ALT值高于 AST值，尤其在急性病例， AST增高幅度不及 ALT。慢性病毒性肝炎病变持续活动时 ALT/AST比例接近 1，肝硬化时 AST、增高常较 AL

11、T显著。 ALT、 AST除在病毒性肝炎活动期可增高外，其他肝脏疾病 (如肝癌、毒物、药物或酒精性肝损害等 )、胆道疾患、胰腺炎、心肌病变、心力衰竭等多种疾病时亦可升高，应注意鉴别。 实验室检查 血清乳酸脱氢酶 (LDH)、胆碱酯酶 (ChE)、 r谷氨酰转肽酶 (r-GT)等在急慢性肝损害时都可有改变，但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。血清碱性磷酸酶 (ALP)在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。 r-GT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高，可用其来鉴别 ALP增高是否与肝胆疾病相关。酗酒也可引起 r-GT增高。慢性肝炎在排除胆道疾病后， r-GT增高表示病变仍活动，肝衰竭时肝细胞微粒体

12、严重损坏， r-GT合成减少，血 r-GT也下降。 实验室检查 (3)蛋白代谢功能试验： 低清蛋白 (Alb)血症是肝脏疾病的一个重要指标，其降低程度取决于肝病的重度和病期。低 A1b血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前 Alb因其半衰期仅 1.9天，故在肝实质损害时，变化更为敏感，下降幅度与肝细胞损害程度相一致，其变化机制与 Alb相似。 甲胎蛋白 (AFP)： 在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化 (活动性 )时可有短期低、中度升高， AFP的增高标志肝细胞的再生活跃，在有广泛肝细胞坏死的病人中， AFP增高可能预后较好。 实验室检查 病人出现极高的血清 AFP水平，以肝

13、细胞性肝癌可能性最大。 血氨测定： 重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄；肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高。氨抑制脑血流、糖代谢及能量供应，并且直接作用于神经元膜。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一，但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致。 血浆氨基酸谱分析对肝性脑病的诊断及预后有重要意义，重型肝炎和肝硬化病人的支链氨基酸接近正常或减少，芳香族氨基酸明显升高，致使支 /芳比值下降 (正常 3.0 3.5)，肝性脑病时甚至可倒置。 实验室检查 (4)凝血酶原时原时间 (PT)及活动度 (PTA)： 肝病时相关凝血因子合成减少，可引起 PT延长， PT延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程

14、度，且其相关凝血因子半寿期很短，如 (4 6h)、 (48 60h)、 (72 96h)，因而能较迅速反映肝衰竭情况。重型肝炎 PTA多在 40%以下， PTA降至 20%以下，常常预示预后不良。 Pt延长也可见于先天性凝血因子缺陷者，弥漫性血管内凝血时及 Vitk缺乏者等情况，应注意鉴别。 (5)脂质代谢有关试验： 实验室检查 血清总胆固醇 (TC)在重型肝炎时明显降低，有人认为 TC2.6mmol/L时预后甚差。在淤胆型肝炎及肝外阻塞时 TC可明显增高。血清甘油三酯 (TG)在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高。 4.肝纤维化的血清学诊断 慢性肝病时细胞外基质 (ECM)的形成与基质的降

15、解失衡，致 ECM过度沉积而形成纤维化。检测血清中的基质成分、其降解产物和参与代谢的酶，可作为诊断肝纤维化的血清标志物。 5.HBV病毒标志物的检测 HBV抗原抗体系统的意义 (1)HBsAg与抗 HBs： 实验室检查 HBV感染者血清转氨酶升高前 2 8周，血清中即可检出 HBsAg。HBsAg是急性 HBV感染较早出现的抗原，一般持续 2 6个月转阴。慢性肝炎、肝炎肝硬化以及 HBsAg携带者血清中均可呈现阳性反应并持续半年以上。 HBsAg阳性是 HBV感染的标志之一，并不能反映病毒复制、传染性及预后。 抗 HBs出现于 HBV感染恢复好转期或接种乙肝疫苗后，是中和抗体，反映机体对 HBV具有保护性免疫力。抗 HBs的效价与保护能力呈平行关系，滴度低于 10000U/L时，不能防止 HBV再感染。 实验室检查 少数患者受染后早期出现抗 HBs与 HBsAg形成的免疫复合物，引起皮疹、关节炎、肾炎等。一过性 HBsAg阳性的患者，血清中可能检测不出抗 -HBs。慢性 HBV携带者由于免疫耐受， B细胞形成抗体能力缺陷，难以产生抗 -HBs。患急性重型肝炎时，机体的免疫反应亢进，可产生高滴度的抗 HBs。 另外，用合成肽分析已证实 HBV前 S1是吸附于靶细胞的配体，前 S2在吸附中起辅助作用。 HB