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1、1,烧伤后的真菌感染,2005年5月,全身性真菌感染的疑难点:,全身症状不典型 实验室检查阳性率低 醒悟得晚 方法不对 治疗用药与细菌感染相反,3,烧伤合并真菌感染病例(1),二军大于60年代初首先报道4例死于白色念珠菌的烧伤病例 三军大1964年报道血行播散性念珠菌感染的尸检阳性率达11.5% Mac Millian (1972):427例烧伤病人血培养阳性率为5.1%,而65例尸检中阳性率达21.5%,4,烧伤病人合并真菌感染病例(2),患者XXX 生前27天表现全身感染症状 进行过28次血培养均为阴性 尸检时发现心脑肺肾多处念珠菌感染灶,5,烧伤病人合并真菌感染病例(3),七十年代:某地
2、区风行 中心静脉插管+静脉高价营养 置管长达10-20天 连续发生数例血行播散性念珠菌感染 其中一例尸检时发现静脉导管尖端示指大血栓,双肺布满圆形病灶,组织切片发现大量念珠菌,6,真菌感染逐渐增多的原因:,广谱抗生素的应用 宿主抵抗力降低（烧伤、高龄、糖尿病等） 更多、更复杂的医疗干预措施 免疫抑制 （抑炎/抗炎因子平衡失调） 烧伤创面广泛应用SD-Ag霜后，创面念珠菌的发生率增高10倍以上 诊断技术提高,Patients at high risk,Non-Neutropenic Acute renal failure Parenteral nutrition Anti-anaerobic a
3、gents Intralipid agents Prior surgery Indwelling triple-lumen catheters,Neutropenic Cancer Transplantation Broad-spectrum abti-anaerobic antibiotic use Prior vancomycin use Immunocompromised state Surgery Indwelling catheters,8,真菌存在的方式,寄生（常驻菌）：如白色念珠菌 存在于日常环境中：如曲霉菌、毛霉菌,9,真菌种类,念珠菌 曲霉菌 毛霉菌 双相真菌（如组织胞浆菌）
4、 新型隐球菌,10,寄生型念珠菌的种类,白色念珠菌 约90% 非白色念珠菌 近平滑念珠菌 热带念珠菌 克柔念珠菌 光滑念珠菌 反复感染的患者有向非白色念珠菌转变的趋势,11,白色念珠菌,形态 寄生菌：酵母相 致病菌：菌丝相，侵袭体 生长依赖许多条件 对酸度要求不高，pH1pH10的体外条件均能生长,12,寄生型念珠菌,常存在于肠道内容物中，无临床症状 能检测出，但少数克隆仅能在培养中观察到，直接制备的标本中看不到,13,侵袭性(系统性)念珠菌病,口腔、食道、创面念珠菌病约90%为白色念珠菌 侵袭性念珠菌病（念珠菌血症）50%为白色念珠菌 念珠菌脓毒血栓性静脉炎,14,系统性念珠菌病的发病诱因,
5、免疫抑制：IgM正常或升高，白细胞系统、网状内皮系统、补体系统功能抑制 长期或大剂量应用广谱抗生素或联合使用抗生素 静脉高营养治疗,15,微生态失衡对侵袭性念珠菌病的作用,实验研究： - 160只大鼠，注射苯唑西林、庆大霉素 - 肠道管饲标记的白色念珠菌 - 结果：1小时内脏（肠淋巴结、肝、脾、肾）标记菌总检出率达30%，6小时达70%，提示肠道内念珠菌过度生长很容易播散全身； - 尿液直接镜检的检出率为40%，尿培养检出率21.8%，血培养检出率8%。,16,烧伤后常见的念珠菌病灶和入侵门户,口腔黏膜 肠道 呼吸道 尿路-尿中念珠菌培养阳性是全身血源感染的 征象之一 创面-创面出现大量念珠菌
6、往往是烧伤病人终 末期的征象之一 静脉-化脓性栓塞性静脉炎、心内膜炎,17,侵袭性念珠菌病的症状,高热和寒战 心率快，高于体温的曲线 吞咽困难 创面出血点、虫咬状、色暗淡、皮片不长 尿液沉淀见菌丝 类白血病反应（白高、幼粒、红低、P正常、IgM升） 视网膜和脉络膜上有白色、闪光的圆堤状病灶 口腔黏膜灰白色白膜,18,侵袭性念珠菌病治疗,首次阳性血培养时开始治疗 拔除插管！ 不治疗，死亡率为40-60% 10-15%可发生转移：骨髓炎、眼内炎 持续血培养阳性 如有深静脉插管，应警惕脓毒血栓性静脉炎,19,侵袭性念珠菌病治疗,停抗生素、激素 混合感染时选敏感的窄谱抗生素 选择有效抗真菌药物 创面暴
7、露、干燥、碘酊涂病灶 尽早手术切痂,20,曲霉菌感染,孢子很小，能吸入到肺、额窦和上颌窦 在粒细胞减少时 侵袭性曲霉菌病 慢性坏死性曲霉菌病 副鼻窦感染：可能侵袭脑部,21,史济湘等1982年报道：,4例播散性曲霉菌感染侵入肺、肠道、脑、心、肾、肝等，亦可侵入血管壁，入血管而致播散,22,曲霉菌,生存方式 在环境中广泛存在 主要与泥土、腐烂蔬菜、家庭垃圾等因素有关 种类 烟曲菌 主要在肺部 黑曲菌 主要在副鼻窦（也见于耳道） 黄曲菌 土曲菌,23,侵袭性曲霉菌病的诊断,24,常用于肺曲霉菌感染的诊断方法,影像学（X-ray，CT） ELISA 抗原、抗体检测 PCR mRNA检测 微生物学 痰
8、/BALF涂片及培养 病理学,25,检查方法,26,曲霉菌感染的实验室诊断,血清抗体检测 由于患者存在免疫受损，抗原递呈功能和淋巴细胞功能受损，不能产生足够的抗体。 诊断价值较低,27,抗原检测,半乳糖甘露聚糖是真菌细胞壁上的多聚抗原 1-3-D-葡聚糖是另一种真菌抗原成分 检测方法有乳胶颗粒凝集试验或ELISA法，特异性和敏感性均较高，可用于早期诊断,28,曲霉菌抗原测定的诊断率,第一人民医院62例器官移植术后患者 （肝36例、肾19例、HCT7例） 敏感度85.7% 特异度95.7%,29,其他肺曲霉菌感染的诊断方法,PCR mRNA检测 通过扩增曲霉菌特异基因片断，达到快速诊断的目的，但
9、容易污染 活组织检查 包括培养和组织学检查，对本病有确诊作用,30,曲霉菌PCR测定的诊断率,31,毛霉菌（又称藻菌）,致病作用主要延动脉血管侵犯，破坏动脉内膜，使血管栓塞和组织坏死 可沿神经和筋膜在皮下组织处广泛侵犯 脂肪组织感染时呈圆球形皂化坏死 死亡率极高,32,毛霉菌感染的症状,烧伤创面出现黑色或暗褐色坏死斑,迅速向周围扩散 脑侵犯时：眼皮下垂、昏迷、休克 焦痂下干性肌肉坏死 正常皮肤出现坏死样疱疹,33,毛霉菌感染的症状,类似革兰氏阳性菌败血症：高体温、呼吸快、心率快、终末期有急性呼吸衰竭及肠麻痹 眼睑下垂和眼球突出,34,毛霉菌感染的诊断：,肉眼 及时活检 创面分泌物经氢氧化钾处理
10、后光镜下可见粗而宽的菌体和不见隔膜的菌丝 分泌物和标本培养,35,毛霉菌感染的治疗：,早期诊断和治疗可降低死亡率 手术彻底清除所有受侵犯的组织 高位截肢或关节离断术 全身使用有效的抗真菌药物,侵袭性肺部真菌感染,37,分类,原发性 外源性孢子吸入肺部，例如曲霉菌、奴卡菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌。 继发性 寄生菌当机体免疫力下降引起肺部感染，例如念珠菌、放线菌 体内其他部位真菌感染还可经淋巴或血液循环到肺部，例如颈部、隔下病灶中的放线菌,38,肺曲霉菌感染典型的X线和CT特征,胸膜下密度增高影，结节状、楔形或空腔性损害、晕轮征等,39,侵袭性肺曲霉菌感染诊断定义,治疗,41,抗真菌药（1）,42
11、,抗深部真菌药（2）,43,作用机制：两性霉素B,与真菌细胞膜的麦角固醇结合，改变细胞膜通透性，使细胞内容物漏出 哺乳动物细胞也含有固醇 据推测：两性霉素B对人类细胞和真菌细胞的损伤机制是相同的,44,作用机制：氮唑类,抑制真菌细胞色素P-4503A依赖的C14-去甲基酶，导致： 消耗麦角固醇 毒性固醇物质聚集 细胞质膜损伤,45,作用机制：卡泊芬净,曲霉菌和念珠菌属的细胞壁的完整性依赖-（1,3）-D-葡聚糖 卡泊芬净特异性的抑制-（1,3）-D-葡聚糖的合成，破坏真菌细胞的完整性 真菌细胞壁通透性改变，渗透压消失，细胞溶解 人类细胞中无-（1,3）-D-葡聚糖,46,多烯类两性霉素B,优点
12、：抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长（24h）可一日一次用药 缺点：蛋白结合率高大于90%，不进入脑积液 毒性大，不良反应多（即刻反应、肝肾毒性、 血液、低钾等） 给药需从小剂量递增 对某些真菌疗效差或无作用（曲霉菌、毛霉菌、皮炎芽生 菌等） 静脉滴注时间长,47,含脂两性霉素B,抗真菌作用于两性霉素B相同 在体内迅速为R-E系统摄取，主要分布在肝、肾、脾、肺等组织 肾毒性减低 某些含脂制剂的即刻反应减轻 适应证：深部真菌感染 伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者 经两性霉素B常规制剂治疗无效者,48,氟胞嘧啶,优点：对隐球菌、念珠菌、光滑念珠菌等作用好 对着色真菌、少数曲菌
13、有一定作用 与两性霉素B有联合协同作用 口服吸收迅速完全，有口服和静脉制剂 蛋白结合率低，可进入脑积液，炎症时可达 血浓度的50-90% 缺点：抗真菌谱狭窄 不良反应多（肝、血液、神经等） 单用极易引起耐药性,49,吡咯类药物,主要抑制真菌细胞膜中固醇类生物的合成 咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑 后三者口服吸收差，均作为局部用药 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,50,三种吡咯类的特点比较,51,确诊侵袭性真菌感染,宿主因素 临床表现 组织学检查 真菌学检查 上述四者充分结合,52,经验治疗的指征,无间歇的发热4天以上 持续高水平或不断升高的C反应蛋白 组织培养阴性 对广谱抗生素治疗无反应,53,治疗原则,预防治疗 经验治疗 先期积极治疗 一线治疗 二线治疗 序贯治疗,
