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1、细胞信号转导异常与疾病 cell signal transduction and disease,细胞内存在各种信号转导系统 调节细胞增殖分化、组织器官代谢功能、机体生长发育，是机体所有活动的基本方式。 细胞信号转导系统异常基因过度、缺失 病理变化 疾病 发生基础 细胞信号转导基本过程影响因素 信息分子水平 探讨疾病发生机制,http:/,本章主要内容,1,2,3,细胞信号转导系统概述,信号转导异常的发生机制,信号转导异常相关疾病,细胞信号转导（signal transduction）是指细胞在 信息传递时信号分子未直接进入细胞接触效应物， 而是通过前后信息分子间一系列生化反应，引起 信息分子
2、(信号转导蛋白)空间构象、生物活性变化 而传递至效应物。,要点： 信息分子间生化反应 信息分子空间构象变化 信息分子生物活性变化,细胞信号转导系统（transduction system ） 是由能接受信号的特定受体、受体后的信号 转导通路以及其作用的相关靶蛋白组成。,要点： 特定受体 信号转导通路 靶蛋白,信号交叉（cross-talk）是指两条信号转导通路间存在 共有的信息分子，使信号转导通路间相互联系； 信号网络（signaling networks）是指多条信号转导 通路间出现多种共有信息分子的相互联系。,G蛋白是许多信号通路间最常见的网络交叉点信息分子。 人体内许多重要的生物学效应、
3、基本病理过程均受信号网络的调节,第一节 细胞信号转导系统概述,细胞信号转导过程四步骤 细胞对信号接收 细胞内信号通路激活 信号细胞内传递 对靶蛋白作用 主要内容两内容 受体介导通路 调节靶细胞方式,一、受体介导的细胞信号转导通路,细胞信号 物理信号射线、紫外线、光、电流 机械力 冷热 化学信号配体 可溶性-激素、神经肽、细胞因子 气味分子 细胞外基质黏附分子 受体 能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白质 膜受体 核受体,多数细胞外信号作为配体与细胞膜受体特异性结合， 使受体激活而传递信息。 在相应配体激活后 活化的受体常表现有不同的活性 胰岛素受体表现酪氨酸蛋白激酶（tyrosine prote
4、in kinase,TPK） 转化生长因子-受体表现丝苏氨酸蛋白激酶的活性 TNF受体、Fas表现为凋亡信号； 整合素（黏附受体）表现为细胞内运动信号； 钙黏素受体表现为离子通道。,（一）膜受体介导的跨膜信号转导通路 膜受体 性质跨膜糖蛋白 结构膜外区、跨膜区、胞内区 类型七大类 G蛋白耦联受体 酪氨酸蛋白激酶型受体 PTK连接受体 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 肿瘤坏死因子受体 离子通道型受体,1.G蛋白耦联受体（G protein coupled receptor,GPCR） 结构： 分三区 七次跨膜 多种激素 细胞因子 配体广泛： 神经递质 神经肽 光、气味 特点： 通过激活G蛋白 传递信息
5、,G蛋白参与约150多种活化膜受体的信号转导 特点：能结合GTP或GDP 具有GTPase活性 结构：三个亚基 小G蛋白仅有亚单位功能 功能： Gs G Gi Gq G12,三聚体G蛋白分离传递信号,G蛋白活性的调节,GDP,分子开关,Gs蛋白相关信号转导通路 Gi蛋白相关信号转导通路 Gq蛋白相关信号转导通路 G蛋白_其他磷脂酶途径 PI-3K-PKB通道 离子通道途径,G,G蛋白激活的信号转导通路,1）Gs刺激型G蛋白 激活AC 引发cAMP-PKA途径 -肾上腺素 细胞外信号 胰高血糖素 +相应受体 ADH 激活 活化Gs蛋白 促进 腺苷酸环化酶 AC活性 cAMP量增加 再激活 蛋白激
6、酶A（PKA） 多种靶蛋白磷酸化 心肌收缩、糖原分解、重吸收水分,使许多Pr特定Ser/Thr残基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达,促进心肌钙转运,增加肝脏,进入核内PKA 激活靶基因转录,ATP,2）Gi抑制型G蛋白 抑制AC活性 导致cAMP水平降低 血管紧张素II 信号 2肾上腺素 +相应受体 M2胆碱 激活Gi蛋白 抑制AC活性 降低cAMP浓度 抑制PKA活性 Ca2+通道关闭、K+通道开放,3）Gq磷脂酶C(PLC)脂质双信使-肌醇磷酸脂信号通路 Gq蛋白 激活磷脂酶C PLC 水解 细胞膜内表面 二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2） 三磷酸肌醇（IP3） 甘油二酯（DAG） Ca2+通道
7、开放 激活蛋白激酶C（PKC） 心肌、平滑肌收缩 相关基因转录、底物磷酸化,4）G蛋白其他磷脂酶途径 GPCR 磷脂酶A (PLA2) 磷脂酶D（PLD) 花生四稀酸 磷脂酸 PG LT TXA2 细胞内脂质第二信使,5）PI-3K-PKB通路 G蛋白 小G蛋白激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K) 磷脂酰肌醇（PI）3位羟基磷酸化 PIP2 PIP3 激活蛋白激酶B(PCB）/AKT 促进细胞存活 抗细胞凋亡 调节细胞变形 运动,6）离子通道途径调节离子通道活性 参与调节神经 心血管功能,2. 酪氨酸蛋白激酶型受体 类型： 生长因子受体 EGF、PDGF 胰岛素受体 癌基因产物 作用： 调节细
8、胞生长分化 组织器官代谢功能 结构： 受体的胞内区 具有酪氨酸蛋白激酶 PTK 通路： 配体与受体结合受体二聚化激活PTK PTK+下游信号转导蛋白激活多种信号转导通路,表皮生长因子受体的结构及其激活,3. 与PTK连接受体 类型： 细胞因子受体 淋巴细胞抗原受体 细胞黏附分子 作用： 调节造血功能 免疫反应、炎症反应 结构： 受体的胞内区 不含有酪氨酸蛋白激酶 PTK 通路： 配体与受体结合受体异源/同源寡聚化 激活连接细胞内非受体型PTKJAK Src FAK家族 PTK启动不同细胞内信号转导通路,4. 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体（PSTK-R） 类型： 转化生长因子受体（TGF-R） 超家
9、族20个成员 型 型/每个受体 作用： 调节靶基因转录 促进细胞外基质形成 抑制免疫功能 调节细胞生长分化 凋亡 共同特征： 受体的胞内区 含有丝/苏氨酸蛋白激酶 PSTK 通路： 配体与受体结合磷酸化下游Smad蛋白家族 Smad蛋白以二聚体形式转入核内 调节靶基因转录,5. 肿瘤坏死因子受体（TNF-R）家族 类型： 家族10多个成员 死亡受体 DR TNFR1 Fas DR3 作用： 介导细胞增殖分化 抗病毒 诱导凋亡 共同特征： 受体的胞内区 具有死亡区 DD 通路： 配体与受体结合通过胞内接头蛋白的结合 激活凋亡蛋白酶Caspases引发细胞凋亡 激活多种磷脂酶、应激引发蛋白激酶通路
10、 激活转录因子NF-kB引发免于凋亡细胞保护,6. 离子通道型受体（ionotropic-R） 类型： 1）质膜受体位突触后膜、运动终板 配体神经递质 配体/递质门控离子通道 作用介导神经信号快速传导 2）胞内受体位质膜/内质网膜 配体第二信使 结合部位胞浆侧 作用直接导致通道开放 通过离子跨膜流动转导信号,配体门控离子通道受体模式图,（二）核受体介导的信号转导通路 核受体 性质配体依赖的转录调节因子 结构单亚基 N-端（A/B区） DNA结合区（C区) C-端 激素结合区（E区) 配体脂溶性分子 激素 甲状腺激素 1.25（OH)2D3 维甲酸,核受体介导信号转导通路 核受体+配体 同源/异
11、源二聚体+靶基因-激素反应元件HREs 负性HREs 共激活因子-组蛋白乙酰转移酶HAT 其他转录因子 交互抑制拮抗 组氨酸乙酰化 染色体结构打开 DNA模板暴露 抑制靶基因表达 转录因子+DNA结合转录起始复合物 抑制免疫抗炎 促进转录,二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式,细胞信号转导过程多个环节 原始信号 物理信号 化学信号 接受信号受体 膜受体 核受体 转导蛋白 G蛋白 中介信息分子 第二信使 cAMP IP3 DAG 活化酶 蛋白激酶 磷酸酶 靶蛋白 效应蛋白,通路终端,调控细胞信号转导过程方式 通过配体调节剂量浓度 通过受体调节上调下调 通过G蛋白调节分子开关,通过可逆磷酸
12、化调节 靶蛋白 通过调控基因表达调节,信号对靶蛋白的调节,可逆性的磷酸化调节,调节靶蛋白的基因表达,两种方式,(一）可逆磷酸化快速调节效应蛋白活性 可逆磷酸化调节：磷酸化-去磷酸化酶促级联反应 磷酸化：是经激酶作用 在底物上结合磷酸根的过程 去磷酸化：通过磷酸酶催化作用将磷酸基团水解过程 GDP GTP GDP 磷酸化 去磷酸化 信号传导通路中活化酶对效应蛋白不同的氨基酸如丝氨酸、 苏氨酸或酪氨酸残基的羟基 进行可逆磷酸化修饰 快速调节其的活性变化和功能改变。,P,Pi,GPCR Gs AC cAMP PKA 靶蛋白磷酸化,Gs,AC,cAMP,心肌细胞膜 Ca 2+通道磷酸化,PKA,Ca
13、2+内流 心肌收缩力,磷酸化激活 糖原磷酸化激酶,促进糖原分解 血糖,PKA入核,磷酸化为转录因子- cAMP反应元件(CRE)结合蛋白 CREB CREB + (CRE),激活靶基因转录,细胞外信号 信号传导通路 蛋白激酶 磷酸酶 磷酸化修饰 效应蛋白,代谢酶 离子通道 离子泵 运输蛋白 骨架蛋白 转录因子,调节活动 功能 生物效应增强,代谢变化 神经兴奋抑制 肌肉收缩舒张 腺体分泌 离子转运,（二）调控基因表达产生较为缓慢的生物效应 信号传导通路 磷酸化修饰 转录因子活化,转录因子NF-kB 核转位 增强核内转录因子AP-1结合DNA能力 提高转录因子的转录活性,调节基因表达,核受体-配体
14、依赖性 转录调节因子,核受体+配体,直接进入核内,细胞分裂增生 分化 细胞结构功能变化 应激反应,第二节 信号转导异常的原因和机制,细胞外信号发放异常 原因机制 受体/受体后信号转导异常,细胞信号转导过程： 细胞外信号发放 任何环节障碍 多个环节 膜受体、核受体接受信号 转导蛋白、第二信使细胞内传递信息 最终效应 靶蛋白产生效应 细胞代谢功能障碍,一、细胞外信号发放异常,（一）神经体液因子分泌异常增多/减少 1.体液因子配体减少 原因： 配体产生减少 配体拮抗因素过多 举例： 胰岛素分泌不足 产生抗胰岛素抗体 糖尿病 生长激素分泌过少 侏儒,2.配体产生过多 机制： 受体、信号通路过度激活 导致细胞功能代谢紊乱 举例： 甲状腺素分泌过多 甲亢 脑内谷氨酸释放增多 神经兴奋毒性作用 缺血 谷氨酸 谷氨酸/天冬氨酸受体NMDA过度激活 Ca2+内流 激活脂酶 蛋白酶 细胞死亡,3.多种神经内
