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1、,俞卫锋 1963年3月,第二军医大学本科19801985,第二军医大学博士 导师：吴孟超院士 19921994,第二军医大学硕士 导师：王景阳教授 19891992,个人简历,07年美国MGH进修,讲者介绍,科研水平提升科室核心竞争力,第二军医大学东方肝胆外科医院麻醉科,,Contents,科研提升科室竞争力,1,临床科研立题与设计,2,临床科学研究体会,3,基金 SCI 奖励,学科竞争力,事业成功的敲门砖,强大的科研实力 科室学术影响力 国内外同行认知度 各种人才计划 学术头衔荣誉,临床确立院内地位 科研确立院外影响,三者之间有正反馈效应,学科的竞争就是科研能力竞争,学科竞争基础,科学基金
2、：项目数及基金级别与基金总额 SCI论文：总篇数总影响因子及单篇最高分 科学奖励：奖励数奖励级别,同行比较,建立广泛的科研合作网络,培养高水平的科研团队,构建良好的科研氛围,确定科室科研主攻方向,麻醉学科常规科研工作的范畴,一只狮子带领一群绵羊可以击败一只绵羊带领的一群狮子,制定科研工作制度,指挥员的战斗意志确定这支队伍的战斗精神和战斗力,临床实践,缩小规模,重点突出,经过一定时间摸索及思考确定科室重要研究方向,坚持走临床科研之路，坚持临床与基础相结合方针,科室的人力财力物力是有限的,保证重点 希望突破,形成高精尖 的成果,临床提问 科研答题,以临床实践为出发点确定科室科研方向,加强临床科研意
3、识、结合方向及特色做研究,临床实践为出发点,世界上最大宗的肝脏手术 世界上最大宗的胆道手术,专科医院专科病种最集中 我们的特色更加明显 可以在短期内进行大样本随机对照研究 临床标本更为珍贵,科研方向不能脱离服务的病人,病人资源是宝贵财富,集中优势，占领优势领域 学科的背景、信誉度、公认度是发表论文和申请基金的保障 只做我们熟悉、精通的领域 做到强项愈强，优势更优,做知道的领域,做熟悉的领域,做擅长的领域,做精通的领域,坚持科研方向创建学科特色,学科特色是生命,培养一支特别想做又特别能做研究的团队,人人做科研，科研育人人,全民皆兵搞研究,博士 硕士 医生,学科带头人,硕导14年博导9年,年富力强
4、的学术梯队 总后“科技新星”一人 上海“银蛇奖”一人 上海科技启明星二人 上海优青计划一人 校5511有2人,培养硕士生18名 培养博士生16名,人人有基金人人有SCI,培养优秀团队,对事业的不懈追求,群星璀璨计划,课题组：保证各研究课题正常开展 SCI论文写作组：论文书写投稿修回等工作 基金申报组：负责每年各类标书书写及基金申请 科研报奖组：负责科研成果整理与报奖,枪手,氛围,使落后者感到生存危机,使成功者彰显自身价值,刺激激发鼓励 帮助不会研究者,不研究苦心苦力苦钱,为想做者提供 人力物力保障,优秀者精神鼓励经济实惠,构建良好的科研氛围,政策导向氛围,立题设计、申报基金 基金管理、科研实施
5、 论文投递、成果分享,科学的科研工作流程 （保障有序）,严密的科研工作流程保证科研工作有序进行 严明的科研工作制度防治科研中的腐败现象,科研工作制度保证科研工作正常进行,严明的科研工作制度 （确保有规）,科研制度,科研流程,临床发现文献回顾综述 立题设计预实验再讨论 中期汇报预答辩答辩,建立广泛的科研网络,复旦脑研所,病毒实验室,复旦遗传,信号转导,神经生物,英国帝国理工,新大港大台大,麻醉学科,哈佛MGH,Contents,科研提升科室竞争力,1,临床科研立题与设计,2,临床科学研究体会,3,超越成功追求发展 超越自我追求团队 超越名利追求事业,在重复中寻求变异 在个别中寻求规律 在正规中寻
6、求逆反 在高新中寻求借鉴,科研基础： 医疗科研过程 认真负责、 一丝不苟不断 学习（知识） 总结（经验） 提高（成果）,科研目的： 一切为了病人 的利益 提供每一患者 一流质量 一流服务,1,X,S,科研思维：,科研态度：,临床科研准则,目的 方法 结果 态度,华山医院顾玉东院士,善于抓住科研 过程中遇到的 难以解释的 问题,总结争论性很强的问题， 反复比较研究方法和结论， 从中发现切入点,总结感兴趣领域内尚未探讨过但很有意义的课题,多听学术报告、 多与同行探讨， 从中获得启示,如何获得好的idea,细致地拟定方案，论证可行性,阅读,捡漏,综述,卡片记录并分类,学习实践总结思考,不积跬步，无以
7、至千里；不积小流，无以成江海。,荀子劝学,在文献中找方向,在实践中找问题,总结提炼 跟自己想法及临床 实践碰触产生灵感,发现漏洞和不足， 然后你就知道怎么做了,如何获得好的idea,研究设计,科研设计是科学研究的核心,设计技巧 过程与组合统一,设计原则 要体现科学性、合理性和完整性,设计思想 以假说驱动的科学研究,做好科研设计是科研 工作的基本功,协调、控制实验影响因素,提高工作效率,取得正确科学实验结果 的前提和保证,以假说驱动的科学研究,临床感觉:黄疸病人对麻醉药物耐量小，苏醒时间延长。,神经递质传导改变：中枢阿片类神经肽传导增强致瘙痒及痛阈升高。,神经病理基础：脑内可见神经细胞的萎缩、坏
8、死和噬神经元现象，并且损害的范围随着黄疸时间的延长而扩大。,黄疸与麻醉敏感性研究,假说,黄疸能使吸入全麻药的敏感性上调,实例一,病例选择 实验组:20例恶性阻塞性黄疸患者总胆红素(273.8137.8 mol/L) 对照组:24例非黄疸胆道手术患者总胆红素(12.15.1mol/L),观察指标：MAC-awake是抑制50%患者对简单指令能睁眼时的吸入麻醉药最低肺泡有效浓度，是反映吸入麻醉药催眠效能的指标。,实验结果：黄疸患者的地氟烷MAC-awake为1.78%0.19%，非黄疸患者为2.17%0.25%，两组间有显著性差异（P 0.001）,假说,以假说驱动的科学研究,由胆红素直接引起敏感
9、性上调,实例一,七氟醚对大鼠MAC与MACRR的影响,对照组（SHAM；SAL）；胆总管结扎7天（BDL7d）； 鞘内直接注1mM 胆红素（Bilirubin 1mM）测大鼠的MACRR、MAC,假说,胆红素直接改变脊髓突触传递引起敏感性上调,以假说驱动的科学研究,实例一,配制人工脑脊液,配制电极内液,电生理记录,固定脊髓脑片,细胞封接,mEPSCs,mIPSCs,胆红素,结果：胆红素增强sIPSC的频率；胆红素减弱sEPSC的振幅,脊髓脑横切片,脊髓脑片的孵育,施加胞内刺激,突触活动记录,mEPSCs,mIPSCs,微小兴奋性突触后电流（mEPSC）和微小抑制性突触后电流（mIPSC）,假说
10、,这种电流改变与突触前钙及突触后受体有关,以假说驱动的科学研究,实例一,胆红素抑制兴奋性突触电流(sEPSC) 的振幅的作用显著(47%，p0.01),以假说驱动的科学研究,实例一,胆红素显著增强了抑制性突触电流(sIPSC) 的频率(57%，p0.01),这种电流改变与突触前后的机制有关,假说,实例一,以假说驱动的科学研究,阻塞性黄疸模型,七氟烷MAC和MACRR的测定,急性胆红素增加模型,兴奋性/抑制性突触后电流的记录,mEPSC/mIPSC的变化特征,特异性的受体阻断剂,突触前机制,突触后机制,钙离子内流机制,钙离子释放机制,确定参与的特定受体,突触后受体的功能,受体介导的电流测定,阻断
11、特定的突触后受体对突触后电流的影响,技术路线,以假说驱动的科学研究,假说,这种电流改变与突触后NMDA受体有关,实例一,NR1、NR2A和NR2B亚基的表达量显著增加,大鼠用NMDA受体阻断剂MK801 后，的MAC和MACrr降低百分率明显高于Sham组,假说,NMDA和GABA均高表达，即处于高水平的平衡.,以假说驱动的科学研究,实例一,蛋白酶活化受体2在胰腺癌痛发生机制中的作用研究,研究内容,实例二,证据链的完整过程与组合统一,研究策略,人体胰腺癌组织,大鼠DRG神经元,裸鼠xenograft胰腺癌,PR2激活P2X3和TRPV1通路,孵育液刺激DRG P物质浓度,孵育液刺激DRG CG
12、RP浓度,孵育液胰蛋白酶,正常胰腺组织液刺激DRG钙内流,肿瘤组织液刺激DRG钙内流,DRG钙内流,证据链的完整过程与组合统一,实例二,行走评分,热缩足潜伏期,机械性缩足潜伏期,蛋白酶抑制剂FUT-175,PAR-2阻断肽,证据链的完整过程与组合统一,实例二,DRG神经元SP释放,DRG神经元SP释放,DRG神经元CGRP释放,DRG神经元CGRP释放,DRG神经元钙内流,DRG神经元钙内流,FUT-175,PAR-2阻断肽,证据链的完整过程与组合统一,实例二,SW1990细胞,胰腺肿瘤模型鼠,实例二,证据链的完整过程与组合统一,驼背评分,驼背评分,内脏运动反射（VMR）肌电图,内脏运动反射（
13、VMR）肌电图,PAR-2阻断肽FS-NH2,PAR-2阻断肽FS-NH2,证据链的完整过程与组合统一,实例二,A，细胞外液； B，100nM胰蛋白酶；(67%11%, n=18, p0.05 vs ES) E，100 nM H89；(85% 5%(n=8, p 0.05 vs ES) F，100M SL-NH2 + 100 nM H89 a与b之间的曲线为上升支。,A B C D E F,a b,PAR-2激活后可以引起P2X3电流峰值降低但P2X3通道开放加快,证据链的完整过程与组合统一,实例二,Before（处理前）: 1 Supernatant（上清处理）: 3.21.2 SL-NH2
14、（用激动肽处理）:5.41.7 Supernatant+FS-NH2（上清与阻断肽同时处理）:1.70.5,PAR-2激活后可以引起TRPV1通道电流增加,证据链的完整过程与组合统一,实例二,证据链的完整过程与组合统一,证据链,直接证据：胰腺癌组织液能增加痛物质产生痛行为 旁证：正常胰腺组织无作用 互证：其它癌组织也无作用 反证：蛋白酶抑制剂、PAR2阻断肽有较好的疗效,人体胰腺癌组织 大鼠DRG神经元 裸鼠xenograft胰腺癌 PAR2激活P2X3和TRPV1,组合突显了横向联系,过程形成纵横交错网络,力求证据链的完整,胰腺癌 胰蛋白酶 激活PAR2 激活P2X3 和TRPV1 致痛物质
15、 痛行为 藤,证据链的完整过程与组合统一,实例二,顺藤摸瓜,瓜,Contents,科研提升科室竞争力,1,临床科研立题与设计,2,临床科学研究体会,3,不要停下你探索未知的步伐,第12天,第8天,第4天,第1天,做个打破砂锅问到底的人！,临床RCT研究,整体动物实验,离体器官及细胞实验,分子水平研究,宁做专家不做杂家,前后连接，环环相扣、层层相叠，步步深入,我们有世界上 最丰富病人资料,病人知情同意 伦理委员会批准,最配合的病人,可以在短期内 完成大样本RCT,国外更愿接受 中国临床研究,设计严密、统计恰当、书写规范、耐心修改,我们的临床结合基础研究很有生命力,专病种集中 大样本量大 多中心面广 研究人员多 资金很充足,临床麻醉 科学研究发展相当迅速 SCI论文陡升,上量,临床研究应以病人为中心,Francis Galton,愿统计学成为你的好帮手！,F.Yates,科学设计 正确分析 合理解释,统计学！,军科院 胡良平,公开发表的学术论文中，统计学的误用率约为80%，其中科研设计方面的错误率约为30%；国家级基金项目统计学误用率约在50%以上。,统计学家与科学研究者的合作应该在实验设计阶段, 而不是在需要数据处理的时候。试验
