解热镇痛抗炎药、抗风湿病药与抗痛风药

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1、1 第二十章 解热镇痛抗炎药、抗风湿病药与抗痛风药 2 学习要求 1.掌握解热镇痛抗炎药药理作用、作用机制、体内过程、临床应用、用药原则以及不良反应 。 2.熟悉解热镇痛抗炎药和抗痛风药分类以及抗痛风药的临床 应用。 3.了解炎症发热炎性疼痛和痛风的病理机制和抗风湿药的临床应用 3 第一节 解热镇痛抗炎药 4 解热镇痛抗炎药：一类具有 解热、镇痛 作用，绝大多数还兼有 抗炎 、 抗风湿 作用的药物。 又称为非甾体抗炎药 （ non-steroidal and anti-inflammatory drugs, NSAIDs） 定义 5 应用现状 目前已有百余个品种上市，成为全球最畅销的药物。据统

2、计，全世界每天约 有 3000万人 服用NSAIDs ，每年开出 5亿个 NSAIDs处方。 在中国约占门诊总人数的 1/5 1/4的病人应用NSAIDs，其销量仅次于抗感染药，位居第二，NSAIDs是临床医师特别是骨科大夫使用最多的药物之一。 6 抗炎药 非甾体抗炎药 甾体抗炎药 甾体类抗炎药 :糖皮质激素 非甾体抗炎药 :解热镇痛抗炎药 抗风湿病药 抗痛风药 H1受体阻断药 7 NSAIDs共同作用机制 NSAIDs解热、镇痛、抗炎作用的共同机制 ： 抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶（ COX），使前列腺素（ PGs）的合成减少。 前列腺素 广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中（如

3、 血管、胃、肾等） ，参与多种体内功能的调节。 8 膜磷脂 花生四烯酸 COX-1 (固有型 ) 前列腺素 （组织保护作用） COX-2 (诱导型 ) 前列腺素（炎症介质） 炎症反应 疼痛 发热 白三烯 支气管收缩 抑制剂 NSAIDs(non- COX-2) Asprin 诱导物 细胞因子 生长因子 诱导物 白介素 肿瘤坏死因子 抑制剂 COX-2抑制剂 NSAIDs(non- COX-2) Asprin COX-1:环氧酶 -1 COX-2:环氧酶 -2 磷脂酶 A2 9 环氧合酶的生理学和病理学意义 COX-1 COX-2 环氧合酶亚型 固有型 诱导型 来源 绝大多数组织 炎症反应细胞为

4、主 生成条件 自然存在 刺激后诱导生成 主要生理功能 保护胃粘膜 调节血小板功能 调节肾功能等 细胞间信号转导 骨骼肌细胞生长等 病理学 损伤早期的疼痛、风湿病 炎症反应、促进癌变和转移 10 环氧合酶 (COX)类型与作用 COX有 COX-1和 COX-2至少两种同工酶。 抑制 COX-2使 PGs生成减少，产生解热镇痛抗炎作用。 抑制 COX-1导致生理性PGs生成减少而引起胃肠道反应、肾功能异常等毒副作用。 11 人们对 COX-2选择性抑制剂的认识还远远不够，在 COX-1与 COX-2的关系上也有争议。 研究表明， COX-1也参与炎症反应，而 COX-2对维持肾脏功能有重要意义。

5、 COX-2还发挥着别的重要的生理作用，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。 不能简单地用 “ 好 ” 和 “ 坏 ” 来判断 COX-1和 COX-2 12 2004年 12月美国食品和药物管理局发表了一份关于慎重使用镇痛药的建议，其中包括选择性COX2抑制剂，因为最近有证据表明这类药物可诱发 心血管事件 。 2004年 9月，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络” (罗非昔布 ）实施全球召回。 13 解热镇痛药 共同药理作用与作用机制 1 解热作用 内生致热原在下丘脑引起 PGE合成释放增加， PGE作为发热介质使体温调定点升高，引起发热。 非甾体抗炎药抑制

6、下丘脑 COX，阻断 PGE的合成，使体温调定点恢复正常。 只能使发热者体温下降，但不能降至正常体温以下 ,另外对正常体温没有影响。 14 膜磷脂 花生四烯酸 COX-1 (固有型 ) 前列腺素 （组织保护作用） COX-2 (诱导型 ) 前列腺素（炎症介质） 炎症反应 疼痛 发热（体温调定点上移） 白三烯 支气管收缩 抑制剂 NSAIDs(non- COX-2) Asprin 诱导物 细胞因子 生长因子 诱导物 白介素 -1 肿瘤坏死因子 抑制剂 COX-2抑制剂 NSAIDs(non- COX-2) Asprin COX-1:环氧酶 -1 COX-2:环氧酶 -2 磷脂酶 A2 15 2镇

7、痛作用 组织损伤或炎症等引起致痛物质（缓激肽、组胺、 5-HT、 PGs等）释放增加，直接刺激痛觉感受器引起疼痛。 PGI2 PGE2增敏 痛觉，加重疼痛。 非甾体抗炎药主要作用外周病变部位，抑制炎症时 PGs的合成，减轻 PGs的致痛作用及痛觉增敏作用。 16 仅用中等程度镇痛作用对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效；对慢性钝痛如头痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经 ,癌性疼痛等则有良好镇痛效果；不产生呼吸抑制、耐受性与成瘾性。 疼痛 1 2 3 吗啡 可待因 非甾体抗炎药 17 3抗炎作用 PGs既是致痛物质，又是致炎物质， NSAIDS通过抑制 PGs合成达到抗炎作用。各药的作用差异明显

8、，苯胺类药物抗炎作用极弱。 临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对症治疗，明显缓解炎症反应，不能根除病因。 18 不良反应 1.CNS 2.心血管系统 3.胃肠道 4.血液系统 5.肝肾 6.其他 19 解热镇痛药 协同作用 （ ） 组织胺、缓激肽、 5-HT等释放 PG合成增加 炎症病灶 扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛 扩张血管、毛细血管通透性增加、 增加白细胞趋化、痛觉增敏 炎症 （红、肿、热、痛） 20 NSAIDs发展简史 1898年；德国拜耳；阿司匹林；最早；胃肠道副作用。 1952年；保泰松；强大抗炎抗风湿；广泛；再生障碍性贫血；限制使用。 1963年，消炎痛（吲哚美辛）；抗炎镇

9、痛作用强；胃肠道毒副作用；淘汰。 1969年，布洛芬上市，继之丙酸类（ 如萘普生） 、昔康类（吡罗昔康）相继上市，疗效较好、不良反应相对较低。 20世纪 80年代， 美洛昔康、尼美舒利，在维持原有 NSAIDs疗效的基础上，副作用又有所下降。 20世纪 90年代初，研制出昔布类（ COX2特异性抑制剂），如罗非昔步、塞来昔布。 21 常用的 NSAIDs分类 : 1、水杨酸类：阿司匹林 2、苯胺类：对乙酰氨基酚 3、吡唑酮类：保泰松 4、吲哚乙酸类：吲哚美辛 5、邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 6、芳基烷酸类：布洛芬 7、其他类：吡罗昔康和美洛昔康 22 一、水杨酸类 阿司匹林 （乙酰水杨酸） 体内

10、过程 口服后，在胃和小肠上部吸收。分布至 全身组织，可进入关节腔、脑脊液、乳汁和胎盘，自肝、肾排泄。 血中含量过高可致中毒，服用 碳酸氢钠 可碱化尿液促进其排泄。 23 阿司匹林 不可逆性 COX抑制剂 Ser530/Ser516 低剂量选择性 其他均属于可逆性竞争性抑制剂 24 药理作用及临床应用 1、 解热镇痛 作用较强，用于感冒发烧、肌肉痛关节痛痛经神经痛和癌性疼痛等轻中度疼痛。 2、 抗炎抗风湿 作用较强，抗风湿病的主要药物，但用药量已接近轻度中毒水平（每日口服 3-4g），应监测血药浓度。 控制急性风湿热疗效确切，是临床首选药之一，可用于鉴别诊断。 25 花生四烯酸的代谢过程 3抗血

11、栓 26 3抗血栓 小剂量阿司匹林，不可逆性抑制血小板COX，减少血小板中血栓素 A2 (TXA2) 合成而抑制血小板聚集。 采用小剂量 （ 75 150mg/d） ，预防血栓的形成，治疗缺血性心肌病和心肌梗死等疾病。 大剂量可能抑制血管壁中前列环素生成，易促进血小板聚集和血栓形成。 27 4.其他作用 降低结肠癌的风险 预防阿尔茨海默病 放射诱发的腹泻 驱除胆道蛔虫 28 不良反应 1胃肠道反应 上腹不适，恶心、呕吐及厌食。 大剂量长期服用，可致 胃溃疡或胃出血 。口服诱发加重溃疡发作。 因直接刺激胃粘膜和 抑制 PGs（ I2 E2） 合成而引起，内源性 PGs对胃粘膜有保护作用。 餐后

12、服用，同服 抗酸药 或选用阿司匹林肠溶片。 29 胃溃疡 阿司匹林导致胃肠道不良反应 30 2出血和凝血障碍 一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。 大剂量长期服用可致低凝血酶原血症，易致出血，维生素 K可预防。 脑出血、肝损伤、低凝血酶原血症、维生素 K缺乏和手术前的病人慎用。 31 3水杨酸反应 剂量过大 （ 5g/日 ）或敏感者出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及听力减退、甚至高热、精神错乱、昏迷、惊厥等症状，总称为水杨酸反应。 应立即停药，加服或静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。 4.过敏反应 少数患者可出现皮疹、荨麻疹，血管神经性水肿和过敏性休克。 32 5.“ 阿

13、司匹林哮喘” 抑制了环氧酶途径，使 脂氧酶途径 加强，白三烯 生成过多所致，引起支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素仅能部分对抗。 33 花生四烯酸的代谢过程 34 6.夷 (Reye)综合征 病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林偶致 Reye综合症，表现肝损伤和脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。 35 5.“ 阿司匹林哮喘” 抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致，引起支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素仅能部分对抗。 6.瑞 夷 (Reye)综合征 病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林偶致 Reye综合症，表现严重肝损伤和脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。 36 禁忌症 胃溃疡、

14、严重肝损伤 低凝血酶原血症 维生素 K缺乏症 血友病 哮喘 鼻息肉 慢性荨麻疹 37 对乙酰氨基酚，又名扑热息痛 体内过程 口服易吸收，肝脏代谢能力有限，有极少部分进一步代谢为有毒性的代谢中间体，长期用药或过量中毒时，此毒性中间体可致肝细胞、肾小管细胞坏死。 二、苯胺类 38 药理作用与不良反应 其解热镇痛作用与阿司匹林相似，且毒副作用较小，但几 无抗炎抗风湿 作用。 单次或反复对 胃肠道无刺激 ，对血小板和凝血时间无明显影响，不诱发瑞夷综合症。 剂量过大或伴肝、肾功能不良患者应用可致肝、肾损伤，甚至急性中毒性肝、肾坏死。 使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝损伤。 39 临床应用 适用于感冒引起的发热、头痛及缓解轻中度疼痛，如关节痛、神经痛、偏头痛、痛经等。 可用于对阿司匹林过敏、有消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者。 儿童因病毒感染引起发热、头痛应 首选 。 40 三、吡唑酮类 安乃近 急性高热无特效药情况下紧急退热。 41 四、吲哚乙酸类 吲哚美辛（消炎痛） 作用特点：是 最强 的环氧酶抑制剂之一，有显著的