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1、病因学及危险因素研究证据的评价,浙江大学公共卫生学院 流行病学与卫生统计学学科 余运贤,循证医学实践的五步曲,1、确定拟弄清的问题,人群/病人,干预措施,比较,结局指标,2、全面查找证据,检索策略,电子检索,手工检索,3、严格评价证据,真实性,重要性,适用性,4、做出临床决策,危险明确且巨大：立即脱离,证据有限但有好的备用：使用备用方案,尚无证据：建议进一步研究,5、后效评价、与时俱进,Evidence is never enough,不断更新,终身教育,那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。,Lilienfeld AM.（1920-
2、1984） 约翰.霍普金斯大学 流行病学教授,病因定义,病因性研究基本概念,病因学研究是寻找疾病的病因或治疗措施的副作用、各种病因因素的相互关系以及它们对疾病发生发展的影响。,（暴露因素）,病因学 研究早期,危险因素,不确定,不同程度的因果关系,不良反应的研究实质上也是病因学研究,病因与危险因素的区别,病因学研究是临床上诊断、预防和治疗疾病的基础，因此具有重要的临床意义。 传染病是单因性疾病，而许多慢性非传染病是多因性疾病，如动脉粥样硬化是由多重危险因素(高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和肥胖等)综合作用所致。 危险因素是指那些受其暴露后患病危险性增加的因素。危险因素与病因之间并非是完全的因果关系
3、，它存在一个概率，同时多种危险因素具有相互作用。,病因模型,旧类型 纯动因论 忽视环境因素和机体（宿主）自身的因素 条件论 忽视了机体（宿主）自身的因素 单纯生物医学观点 忽视了心理和社会因素,新类型 生态学模型 流行病学三角 轮状模型 疾病因素模型 病因网模型,病因模型,病因模型,生态学模型 将机体与环境作为一个整体来考虑 分类,流行病学三角,动因,宿主,环境,轮状模型,图10-1 流行病学三角,生 物 环 境,遗传 内核,社 会 环 境,宿主,理 化 环 境,图10-2 轮状模型,社会经济因素,疾病,图10-3 疾病因素模型,疾病因素模型,特点 病因分类操作性强 较强的实践指导意义 没有动
4、因确定的困难 层次 外围的远因-疾病的预防 致病机制的近因-疾病的诊治,疾病因素模型,病因网模型,根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链，多个形成病因网（web of causation）。,表达清晰具体，系统性强，能很好地阐述复杂的因果关系,因果联接方式,F R,R1,R,F1,F2,F3,F,R2,R3,F1,F2,F3,R3,R2,R1,单因单果,多因单果,单因多果,多因多果,Robert Koch (1843-1910),确定了结核杆菌和霍乱弧菌 1905年诺贝尔生理学或医学奖 确定了水净化在疾病预防过程中的
5、重要性 确定微生物为致病因子时，Robert-Koch提出4条原则：,单因单果,一因多果,吸烟,慢性支气管炎,冠心病,肺癌,多因单果,肺癌,多因多果,肺癌,支气管炎,直接病因和间接病因,结核病 直接病因：结核杆菌 间接病因：居住拥挤、营养不良、遗传因素,证据评价的三个方面,文献按照病因学研究文献评价原则进行评价，判断其设计是否严谨，有无偏倚，结论是否可信，判断预后研究结果的真实性(validity)； 在对文献结论的真实性感到满意后，应对其临床重要性进行评价； 如所得结论既有真实性，又有临床重要意义，则评价它的临床实用性(applicability)，看是否适用于自己的临床病人,对 照 随 机
6、 盲 法 重 复 均 衡,科研设计的五大基本原则,对照的原则,对照的原则是对试验有影响的非研究因素和试验条件均应相同或相近。 在研究设计和试验过程中应从下列四个方面组间均衡性：比较各组间除研究因素外，考虑组间均衡性： (1)研究对象性质相同 (2)试验条件要一致 实验环境 仪器 试剂 (3)研究者或操作者要一致 交叉 随机分配,对照原则：对照种类,空白对照 对照组不施加任何处理措施 标准对照 公认有效的药物、现有的标准方法或常规方法 相互对照 各比较组互为对照 实验对照 在对实验组实施处理因素时必须伴随一个对试验有影响的因素，此因素称为实验因素，对照组必须施加实验因素。举例说明,对照原则：对照
7、种类,自身对照 对照与实验措施在同一实验对象身上实施 安慰剂对照 对照组施加安慰剂 阳性对照 采用已肯定疗效的药物为对照，如标准对照、弱阳性对照 阴性对照 不含研究中处理因素的对照，如空白对照、安慰剂对照、（实验对照） 历史对照 不是实验研究中的对照,随机化原则,保证各组间均衡可比的重要手段 在实验研究中，研究对象有同等的可能被分到比较各组中去 在调查研究中，总体中每个个体有同等的可能被抽到样本中来 随机数字表、随机排列表和计算机产生的随机数,重复原则（样本含量）,意义 样本含量少，抽样误差大，样本含量大，非抽样误差也可能大；组间均衡性、实验结果的可靠性和重现性； 概念 保证研究结论具有一定可
8、靠性的前提条件下，所确定的最少样本含量； 前提条件 允许误差、总体变异、资料类型与设计类型。,盲法原则,单盲、双盲、三盲 盲法的目的是什么？,均衡原则,保证基线组间可比 踢出混杂因素的干扰,统计学关联 因果关联,真实性,狭义的统计学关联（association） 指分类资料的相关 广义的关联 等同于相关，包括分类、等级和计量资料，即是有关联,一、统计学关联,统计学关联,例如，高血清胆固醇是冠心病的危险因素，高血清胆固醇可产生沉积于眼睑的黄色瘤，从而导致黄色瘤与冠心病的继发关联。另外，E与C也可以由于相关（因果方向不明）而产生继发关联。,评价病因学和不良反应研究结果真实性的原则(1),1.病因学
9、或不良反应研究是否采用了论证强度高的研究设计方法 2.试验组和对照组的暴露因素(或治疗措施)、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法 3.观察期是否足够长?结果是否包括了全部纳入的病例 4.病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否合理,评价病因学和不良反应研究结果真实性的原则(2),5.危险因素和疾病(或不良反应)之间有否剂量-效应关系 6.病因学和不良反应研究结果是否符合流行病学的规律 7.病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性 8.病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分,1.病因学和不良反应的研究设计方法,随机对照试验(randomized control
10、 trial, RCT),定义：采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象分别分配到试验组或对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境里，同步地进行研究和观察试验效应，并用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的试验设计。 特点：可比性好，可主动控制试验干预措施或可能影响研究结果的有关偏倚因素，论证强度佳，属一级设计方案 RCT很少被用于研究可能有害的暴露因素，因为其可行性较差,随机对照试验,问题：心肌梗死后长期用抗心律失常药物治疗是否降低心肌梗死后患者的病死率？ 心肌梗死后的患者随机化分为治疗组和安慰剂对照组，但结果却出人意料地显示：CAST-I试验药物(英卡胺、氟卡胺)治疗组的心
11、律失常病死率、非心律失常病死率和总病死率均高于安慰剂对照组；CAST-II试验药物(莫雷西嗪)治疗组最初2周的治疗也有害处。 这一试验结果戏剧性地改变了临床医师对心肌梗死后复杂室性早搏治疗的态度和措施，是“心律失常治疗的分水岭”。,定义：前瞻性、设有同期对照的研究方法，将被观察人群按其是否接触某危险因素或治疗措施，分为两个群体，随访一定时期后，确定并比较各群体中患病率的差异。 特点：真实性仅次于RCT，但存在自然混杂因素，需测量和报告两个队列的基线特征，并评价其可比性；即使研究者已经证明暴露组和非暴露组研究对象可能的混杂因素具有可比性，或采用统计学对2组混杂因素的不均衡进行了校正，2组结果的差
12、别仍然可能是由于研究者未知的或未测定的预后因素在2组间有明显的分布不均衡所致,队列研究,问题：“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险？”,队列研究,（使用钙通道阻滞剂）,（不使用钙通道阻滞剂）,癌症发病率,P1P0,高血压对癌症发病率的影响,病例-对照研究,定义：是一种设置对照组的回顾性研究方法，对患有某病的病例组和不患有该病的对照组，调查过去或最近有无暴露于某危险因素(或接受某治疗措施)的历史，然后比较两组的暴露情况。 特点：回顾性地收集暴露史，先果后因，由果探因，时间短，省钱省力，对患者无害，受多种偏倚的影响，真实性较差；该方法适用于少见病、不良结果事件的发生率低或事件发生所需的时间长的疾病，
13、时间短，省钱省力，对病人无害,女青年阴道腺癌和母亲妊娠期服用已烯雌酚关系的研究,病例-对照研究实例,美国波士顿妇产科医生Herbst(1970年)报道了1966年至1969年间Vincern纪念医院有7例15岁一22岁女青年患阴道腺癌。,Baston医院另一20岁阴道腺癌病例,7例阴道腺癌病例,+,32名对照,（14）,描述性研究(descriptive study),定义：指根据日常记录资料或通过特殊调查所得到的资料，按照不同地区、不同时间及不同人群特征分组，对一个社区人群疾病或健康状态的分布情况进行简单描述。它主要描述疾病分布的三大特征，即地区分布、时间分布和人群分布。通过比较，初步分析存
14、在分布差异的原因，提出进一步研究方向或初步防治对策。 范畴：横断面研究、个案调查、病例报告和生态学研究，甚至暴发调查都可归属于描述性研究的范畴,横断面研究(cross-sectional study),定义：在一个特定的时间内，即在某一时点或短时间内，通过普查或抽样调查的方法，对特定人群中有关因素与疾病或健康状况的关系进行调查，确定患病率，从而描述这一时间内的疾病分布以及观察某些因素与疾病之间的关系。 特点：属于观察性研究，无事先设立的对照组，疾病与暴露同时存在，只反映某一特定时间人群的疾病与暴露情况,个案调查（case investigation),定义：指对个别发生的病例、病例的家庭及周围
15、环境进行的流行病学调查。病例一般为传染病患者，但也可以是非传染病患者或病因未明疾病的病例。 特点：它的调查数是“l”，可以是一个患者、一个家庭或一个疫源地等。个案调查一般无对照，亦无人群有关变量的资料，不宜用来分析变量与疾病的关系，因而在病因研究方面作用不大。,个案调查实例,1859年冬，德国医生Zenker诊治了一位“伤寒患者”。该患者为20岁的女性，旅馆服务员，圣诞节发病，元旦即卧病不起，1月20日到医院就诊，1周后不治身亡。尸检时Zenker在患者肌肉内发现有许多旋毛虫，他即到该患者工作的旅馆调查。发现该旅馆老板娘亦几乎同时发病。询问得知，1859年12月21日该店曾宰杀过一头猪。Zen
16、ker从剩下的猪肉取样检查，发现有许多旋毛虫包囊，进一步调查发现，该旅馆老板和屠宰者后来也发生了同样的疾病。首先发现了人是怎样感染上旋毛虫的，为医学做出了贡献。,定义：是临床上详细地介绍某种罕见病的单个病例或少数病例。借此新出现的或不常见的疾病或疾病不常见的临床表现，能引起医学界的关注，从而可能形成某种新的假设。它是临床医学与流行病学的一个重要连接点。 特点：是识别一种新的疾病或暴露的不良反应的第一个线索，但易发生偏倚，不能用来检验是否存在着真正的联系。,病例报告(case report),病例报告实例,1981年，Gottlieb等报道在1980.l01981.5，在洛杉矶的三个医院收治了5例患一种罕见的卡氏肺囊虫肺炎的年轻男性同性恋者，他们同时伴有巨细胞病毒及白念珠菌粘膜感染。同时，Kien博士等向美国疾病控制中心(CDC)报告在1979.11981.7,他发现26例同性恋男性患卡波济肉瘤，平均39岁。7例卡波济肉瘤患者确诊后发现有严重的感染，6例患有肺炎，4例活检证实为卡
