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1、流变学与粉体学,江苏大学药学院 朱源,一、概述 二、弹性形变和粘性流动 三、流变性质 四、流变学在药剂中的应用与发展,第一节 流变学（Rheology）,一、概述 流变学是研究物体变形和流动的科学，1929年美国化学家Bingham和Crawford首先提出流变学概念 变形在固体或液体（气体）中都存在，流动可视为一种非可逆性的变形 物体的二重性：即对外力常表现为弹性和粘性的双重特性,二、弹性形变和粘性流动 弹性形变（elastic deformation） 给固体施加外力时，固体就变形，外力解除时，固体就恢复到原有形状，这种可逆的形状变化就是弹性形变 应变：弹性变形时，与原形状相比变形的比率称
2、为应变，应变分为常规应变（延伸应变）和剪切应变。,延伸应变时，S=E ；剪切应变时，S=G ； S为应力， 为应变，E为延伸弹性率，G为剪切刚性率。 弹性率大，能够发生变形的弹性界限就小，物理性质表现为硬度大，有脆性，容易破坏；弹性率小，表示物质柔软有韧性，不宜破坏。 例如：聚苯乙烯塑料E为3.41010，明胶E为2.4106，后者的韧性大，不易破碎。,粘性流动 粘性流动的重要特点是液体内部流动的速度是不一样的。 粘性是液体内部所存在的阻碍液体流动的摩擦力，就是内摩擦 剪切速度反映了流体流动的粘性特征。,三、流变性质,(一)牛顿流动 牛顿粘度法则：剪切速度D与剪切力S成正比，S=F/A=D，F
3、为A面积上所施加的力，称为粘度系数，或称动力粘度，简称粘度。 流度：的倒数，即1/ 运动粘度：液体的粘度与同温度的密度之比值/，再乘以106,牛顿液体 ：服从牛顿定律的液体 牛顿流动 ：牛顿液体的流动形式 牛顿液体的特点： 一般为低分子的纯液体或稀溶液 一定温度下，牛顿液体的粘度只是温度的函数 牛顿液体的粘度随温度升高而减小，粘度与温度的关系可用Andrade公式表示： =Aexp（E/RT） A常数，E流动活化能，R气体常数，T绝对温度,流动曲线： 剪切速度D随剪切力S而变化的曲线 流动方程式： 表征流动曲线的数学方程式,牛顿流体：D=S/,(二)非牛顿流动 非牛顿液体 ：高分子溶液、胶体溶
4、液、乳剂、混悬剂、软膏剂以及固体液体的混合不均匀体系 分类：塑性流动、假塑性流动、胀性流动、触变流动, 塑性流动（plastic flow） 塑性液体的流动方程为：D=（SS0）/pl,S0 屈服值； pl 塑性粘度,特点：屈服值 粘度先小后不变,在制剂中表现为塑性流动的剂型有浓度较高的乳剂和混悬剂 ：氧化锌在矿物油中的混悬液，药用硫酸钡混悬液，糊状粘土等,塑性流体的结构变化示意图, 假塑性流动（pseudoplastic flow） 假塑性流动的公式是：D=Sn/a,a表观粘度；n1,特点：切变稀化,在制剂中表现为假塑性流动的主要是某些亲水性高分子溶液以及微粒分散体系处于絮凝状态的液体，比如
5、甲基纤维素、海藻酸钠等链状高分子的1水溶液。,假塑性流体的结构变化示意图, 胀性流动（dilatant flow） 胀性流动的流动方程与假塑性流动相同，都是D=Sn/a，其中n1。,特点：切变稠化,符合胀性流动的制剂主要是含有大量细小固体微粒的高浓度混悬剂，如50淀粉混悬剂、糊剂等。,胀性流体的结构变化示意图, 触变流动（thixotropic flow） 触变性：上行线和下行线不重合而是包围成一定面积的现象 液体的触变性表现为当我们搅拌普鲁卡因、青霉素注射液或某些软膏时，其粘度下降，易于流动，放置一段时间后又恢复原来的粘度的现象。,特点：等温条件下溶胶和凝胶的可逆转换,产生触变流动的原因,曲
6、线方程： =Sn/D 上行线，D较小，较大 =S/D 下行线，D较大，较小 对于同一S值，没有完全恢复，产生滞后 微观结构： 对流体施加的剪切力消除后，被破坏了的液体内部的网状结构的恢复需要较长的时间，造成上行线和下行线的不重合。,勿与现象混淆,在制剂中，浓的混悬剂、乳剂及某些亲水性高分子溶液，在静止状态时形成很牢固的有一定内部结构的凝胶，当剧烈震动时使内部结构被破坏，凝胶状态变为可流动状态，静置后又重新恢复凝胶状态。 塑性液体、假塑性液体、胀性液体中多数具有触变性，它们分别称为触变性塑性液体、触变性假塑性液体、触变性胀性液体。,上行线、下行线所包围起来的面积，即滞后面积，是衡量触变性大小的定
7、量指标 触变性大小可以用时间触变性系数B和拆散触变性系数M来表示 B是指在恒定剪切速度下，触变性液体内部结构拆散的速率随时间变化的数值 B=（pl,1pl,2）/（lnt2lnt1） M是指增加单位剪切速度时单位面积剪切力的减少值 M=2（pl,1pl,2）/（ln2ln1）2 pl为塑性粘度，；t是时间；是旋转粘度计的角速度,(三)粘弹性（viscoelasticity） 粘弹性：高分子物质或分散体系所具有的粘性（viscosity）和弹性（elasticity）的双重特性 应力缓和（stress relaxation）：物质被施加一定的压力而变形，并使其保持一定应力时，应力随时间而减少的现
8、象 蠕变性(creep)：对物质附加一定的重量时，表现为一定的伸展性或形变，而且随时间变化，此现象称为蠕变性,粘弹性模型 弹性模型（弹簧） 粘性模型（缓冲器） 麦克斯韦尔（Maxwell）模型：弹簧串联缓冲器 福格特（Voigt）模型：弹簧并联缓冲器 双重粘弹性模型：若干粘弹性模型组合,(四)流变性质的测定方法,四、流变学在药剂中的应用与发展,流变学在药剂中广泛应用，特别是在混悬剂、乳剂、胶体溶液和一些软膏剂、栓剂等半固体制剂中应用更多。 (一)流变学在混悬剂中的应用 原则：具有触变性的助悬剂对混悬剂的稳定性十分有利，在同时使用混合助悬剂时应选择具有塑性和假塑性流动的高分子化合物为佳。,(二)
9、流变学在乳剂中的应用 影响乳剂粘性的主要因素是制剂浓度、粒度分布和乳化剂的类型和浓度 稀乳剂表现为牛顿流动，高浓度乳剂表现为塑性流动的特性 乳剂粒径较大时，在同样平均粒径条件下，粒度分布宽的系统比粒度分布窄的系统粘度要低 乳化剂种类也会影响乳剂的流动性，乳化剂粘度越高，制剂粘度越大,(三)流变学在半固体制剂中的应用 通过研究半固体制剂基质的流变学特性，可以寻找适合的物质混合使用，并且以此为依据调节和测定制剂的粘度 在软膏剂中，常用凡士林作为基质，制备时常常加入白蜡、液体石蜡等调节，目的就是为了改善凡士林的流变学性质 在栓剂中，物料是熔融后加入模具的，并且有的栓剂在进入腔道后如果有适宜的粘度会增
10、加药物的吸收,(四)流变学在贮库制剂处方设计中的应用 混悬剂的长效治疗作用，与药物在注射部位形成的球形贮库的“坚固性”、比表面积和流动性质有关 通针性：与药物粉末粒子大小、屈服值和滞后曲线的面积有关，较粗的药物粉末或它们的絮凝粒子易阻塞针头，而过细的粉末的混悬液也会因为产生很高的屈服值而堵塞针头,(五)流变学性质对生物利用度的影响 药物的扩散系数与粘度成反比，说明药物的溶解速度随溶媒粘度的增加而减小，这一理论既适合体内又适合体外 胃粘液中存在高分子量的粘蛋白，其浓度在2以内时呈牛顿流体状态，超过这一浓度即显示非牛顿流体的性质 亲水凝胶的应用：灰黄霉素分散在不同浓度的甲基纤维素溶液里，显示出假塑
11、性流动性质，改变了原来的牛顿流动，使得介质粘度有一个先较粘再变稀的过程，因此明显延缓了吸收而不影响吸收，起到长效作用,(六)流变学的发展 精神流变学（psychorheology） 用流变学参数对皮肤或粘膜的触觉进行对比研究的学科 人们口腔中的粗糙感、滑润感、微粒感等就是由于包括粘性、弹性、塑性在内的流变学参数量的不同而感知的 软膏剂的硬度、稠度等皮肤感觉，也是由引起软膏内部结构破坏的剪切力产生的, 血液流变学（haemorheology） 血液流变学就是研究人和动物体内血液流动和细胞变形，以及血液与血管、心脏之间相互作用的科学，是生物流变学的一个分支 血液流变学的研究对象、内容包括血管的流变
12、性、血液的流动性、粘滞性、变形性及凝固性等 血液流变学的研究对糖尿病、心肌梗死、恶心肿瘤等疾病的预测都有很重要的意义。,第二节 粉体学（Micromeritics）,一、概述 二、粉体粒子的性质 三、粉体的密度与空隙率 四、粉体的流动性与充填性 五、粉体的吸湿性与润湿性 六、粘附性与凝聚性（自学） 七、粉体的压缩性质（自学） 八、粉体特性对制剂工艺和质量的影响,粒子是指粉体中不能再分离的运动单位，制药行业中常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1m到片剂的10mm 习惯上100m的粒子叫“粉”，100m的粒子叫“粒” 粉体具有与气体相类似的压缩性；也具有固体的抗变形能力，因此常把“粉体”视为第四种
13、物态来处理 粉体学在化工、医药、食品、谷物、冶金、矿山等方面都有广泛的应用,一、概述,药剂学中的粉体有哪些？ 某些制剂本身就是粉体，如散剂 制片时粉碎后的药物细粉，填充胶囊剂用的药物粉末 一些药用辅料如稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等 还有如颗粒剂、微囊、微球等颗粒状制品，也具有粉体学的某些性质,粉体学研究对于制剂生产的意义？ 药物混合的均匀性是制剂的最基本的要求，混合的均匀性却与药物粉末的粉体学性质如分散度、密度、形态等有密切关系 散剂、胶囊剂、片剂生产中是按容积分剂量的，分剂量的准确性又受粉体的相对密度、流动性等性质的影响 压片时颗粒的流动性能严重影响片重差异，而颗粒的流动性就是粉体的重要
14、性质 粉体粒子的大小也影响溶出度和生物利用度,二、粉体粒子的性质,(一)粒子大小与粒度分布 粉体粒子大小又叫粒度，是粉体的基础性质，含有粒子大小与粒子分布双重含义，它提供的物理参数对于粉体学、药物制剂都是不可缺少的基本数据。 对于绝大多数粒子来说，形状都是不规则的，各个方向的长度都不一样，很难用一个特征指标来表示，因此粒子粒径的表示方法有很多种，测定方法也有很多种, 粒子径的表示方法 几何学径：在光学显微镜或电子显微镜下观察粒子几何形状所确定的粒子径 长径：粒子最长两点间距离 短径：粒子最短两点间距离 定向径：定向接线径（Feret径），即一定方向的平行线将粒子的投影面外接时平行线间的距离；定
15、向等分径（Martin径），即一定方向的线将粒子的投影面积等份分割时的长度；定向最大径（Krummbein径），即在一定方向上分割粒子投影面的最大长度 等价径：投影面积圆相当径（Heywood径），即与粒子的投影面积相同圆的直径；外接圆等价径，即粒子投影外接圆的直径；体积等价径，也叫球相当径，是与粒子的体积相同的球体的直径,筛分径 使用筛分法测得的粒子直径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分径。表示方式是（-a+b） 比表面积径 用吸附法或透过法测定粉体的比表面积后推算出的粒子径 有效径 用Stocks粒子沉降方程求得的粒子径，又称Stocks径，粒径相
16、当于在液体中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径 平均粒径 粒子群的粒径由若干粒子径的不同平均值表示,显微镜法 显微镜法测定粒子粒径实际上测定的是粒子的投影而非粒子本身。所测得的主要是几何学径 本法可测定粒子范围是0.2100m，需测定300600个粒子 特点：直观、简便但纳米级粒子不能测定且数据误差较大, 粒子径的测定方法,库尔特计数法 利用库尔特计数仪测定粒子粒径的方法 ，测得的粒子粒径为体积等价径,动态激光粒度分析法 是测定粒子最常用、最精确的方法 动态激光粒度分析仪是专门用于测定液体制剂、粉末等的粒径及其分布的仪器 特点是方便、快捷且所测数据准确,筛分法 测定范围在45m以上，测得的是筛分径 筛孔的大小“目”：在筛面上每英寸（25.4mm）长度上开有的孔数，孔径的大小为25.4/目数再减去筛绳的直径,沉降法 在液体中混悬的粒子在重力的作用下恒速下降时符合Stocks方程，即 V=2r2(1-2
