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1、抗糖尿病药物仿制的可行性报告产品规划部2012-9-24长春迪瑞制药有限公司目录1 糖尿病概述11.1 糖尿病定义11.2 糖尿病的主要类型11.3 糖尿病的患病率22 抗糖尿病药物类别22.1 胰岛素及其类似物22.2 非胰岛素降糖西药22.3 中药降糖主要药物43 糖尿病药物治疗市场概况43.1 全球糖尿病药物市场情况43.2 我国糖尿病药物市场概况53.3 拟仿的抗糖尿病药物品种筛选104 拟仿制的抗糖尿病药物概况114.1 阿卡波糖114.2 吡格列酮144.3 瑞格列奈184.4 格列美脲204.5 西格列汀245 抗糖尿病药物价格及医保情况256 拟仿制的抗糖尿病药物的整体比较26
2、1 糖尿病概述1.1 糖尿病定义糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用不足所致高血糖为特征的代谢紊乱。糖尿病的慢性高血糖状态与长期并发症显著相关，即众多器官的损害、功能障碍和功能衰竭，特别是肾脏、眼、神经、心脏和血管等。糖尿病的综合治疗，不应该仅仅着眼于使血糖降至接近正常水平，而且应该积极纠正代谢异常和减少心血管危险因素。目前对糖尿病的定义是根据WHO/ADA 标准，即有糖尿病的症状加上随机血浆葡萄糖水平11.1mmol/L，或空腹血浆葡萄糖水平7.0mmol/L，或在口服葡萄糖耐量试验中，75g无水葡萄糖负荷后2h的血浆葡萄糖水平11.1mmol/L。若缺乏典型的糖尿病症状，不能仅以一
3、次血糖测定来诊断糖尿病，必须隔日经确认后再诊断。1.2 糖尿病的主要类型在临床上糖尿病可分为4种类型：（1）型糖尿病：因胰岛细胞功能衰竭所致，完全不能产生胰岛素，分免疫介导或特发性，通常在幼年和青年发病，需每日注射胰岛素来维持生命。此型约占糖尿病的5%。（2）型糖尿病：是一组发病机制仅部分获知的复杂代谢紊乱。它包括不同程度的胰岛细胞功能降低、周围组织胰岛素抵抗以及肝糖原代谢异常。型糖尿病的血糖控制随着时间的推移，呈进行性恶化的趋势；当饮食控制和运动疗法失效后，平均每3-4年需要使用一种新的降糖药物干预治疗手段，以达到或维持良好的血糖控制。最终，即使在目前的联合药物治疗和/或胰岛素治疗情况下，仍
4、有相当一部分病人无法达到良好的血糖控制。超重、高血压以及高血脂症往往与糖尿病合并存在，对多重心血管危险因素的干预治疗是糖尿病综合治疗中值得考虑的重要因素，占糖尿病的90%-95%。（3）其他类型糖尿病：一系列病因比较明确或继发性糖尿病，相当较少。（4）妊娠糖尿病：是怀孕妇女在妊娠后期可能发生的疾病。胰岛素抵抗使得母体很难利用胰岛素。为防止胎儿畸形的发生，妊娠期糖尿病需用胰岛素进行治疗。在妊娠结束后其糖尿病多可好转。1.3 糖尿病的患病率糖尿病已成为人类第四大死因，全球每年有超过380万人死于糖尿病及其并发症。2008年全世界已有2.46亿糖尿病患者。我国近20年来糖尿病发病率增长了5倍多，是全
5、球增长最快的国家之一。一项“全国糖尿病流行病学调查（2007-2008）”显示，糖尿病前期患病率已高达15.5%，糖尿病前期患病率是指空腹血糖受损或糖耐量受损，或两者同时存在的情况，调查推算出全国糖尿病前期的病人数约1.48亿人。据与1994年进行的全国调查相比，本次调查显示，中青年人糖尿病患病率增长更快，2534岁人群糖尿病患病率增加8倍，5564岁人群患病率增加3倍。并且在我国20岁以上的人群中，男性和女性的糖尿病患病率分别达10.6%和8.8%，总体糖尿病患病率为9.7%，由此推算出全国糖尿病总患病人数约为9200万人，已经超过印度，成为世界上糖尿病患者最多的国家。2 抗糖尿病药物类别2
6、.1 胰岛素及其类似物胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物之一。对于型糖尿病患者而言，胰岛素是唯一的治疗药物。此外，还有30%-40%的型糖尿病患者最终需要使用胰岛素。胰岛素分为长效、中效、短效胰岛素和预混胰岛素，代表药物有：甘精胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素、地特胰岛素等。目前国际和国内的众多机构都加紧对胰岛素非注射剂的研发。2.2 非胰岛素降糖西药2.2.1 磺脲类降糖药物磺脲类药物已在临床上应用近40年，它通过与胰岛细胞膜表面特异性受体结合而刺激胰岛素分泌。在目前常用的磺脲类降糖药中，以格列本脲作用最强，易引起低血糖；格列吡秦作用快而短，适合老年糖尿病人用药；格列喹酮对肾脏影响最小，可用于糖尿
7、病肾病患者；格列齐特、格列美脲是新一代磺脲类药，比其他磺脲类药物有更强的胰外作用，除了能刺激胰岛素分泌外还有模拟或增强胰岛素作用，该药对肾功能影响小，且低血糖发生率低于优降糖。2.2.2 非磺脲类促胰岛素分泌剂非磺脲类促胰岛素分泌剂又称餐时胰岛素分泌剂，是一种模拟生理性胰岛素分泌的新型降糖药，它在结构上不同于磺脲类。该药通过与胰岛细胞上ATP敏感的钾通道结合来实现促胰岛素的分泌作用。代表药物有瑞格列奈和那格列奈。2.2.3 双胍类降糖药物双胍类降糖药的作用机制复杂，主要是通过促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖，抑制葡萄糖异生；抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收，正常人并无降血糖作用。代表药物有苯乙双胍和二
8、甲双胍。由于苯乙双胍有引起乳酸性酸中毒的危险，在欧美国家已被淘汰。二甲双胍导致乳酸性酸中毒的报道极少，因此更为安全有效，目前二甲双胍是抗糖尿病药物中应用最广泛，效果很显著，价格非常低廉的药物。2.2.4 -葡萄糖苷酶抑制剂-葡萄糖苷酶抑制剂是一类新的口服降糖药，于20世纪80年代上市。该类药物通过抑制-葡萄糖苷酶，抑制肠道对碳水化合物的吸收，从而达到控制血糖的目的。代表药物有阿卡波糖和伏格列波糖。其中以阿卡波糖应用最广泛。2.2.5 噻唑烷二酮类降糖药噻唑烷二酮类是治疗型糖尿病的一类新药。该类药物与体内受体结合后激活，从而改善型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱，故被称为胰
9、岛素增敏剂。与此同时，这一类药物在降血压、调节脂质代谢、抑制炎症反应、抗动脉粥样硬化以及对肾脏的保护方面也显示了作用。代表药物有环格列酮、吡格列酮、恩格列酮和罗格列酮等。其中吡格列酮和罗格列酮应用最为广泛。但是该类药目前具有较大的副作用，罗格列酮已经在欧美国家禁售，吡格列酮在法国也已下线。2.2.6 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相关制剂肠促胰素是人进食后由肠道内分泌细胞分泌的一类激素，主要包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽（GIP）可帮助机体产生适当的餐后胰岛素反应。正是由于肠促胰素的存在，才使得口服葡萄糖后胰岛素浓度远远高于静脉用葡萄糖后的胰岛素浓度。研究
10、证实，肠促胰素产生的促胰岛素分泌作用约占餐后胰岛素分泌总量的60%左右。GLP-1可有效降低机体的血糖水平，并促进细胞增殖，改善细胞的生理状态。其降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性，从而较好地控制血糖，减少低血糖的发生，是比较安全理想的治疗型糖尿病药物。因其很快被GLP-1降解酶（DPP-4）灭活，限制其直接应用，为此人们研发了三类药物：GLP-1类似物（利拉鲁肽）、GLP-1受体激动剂（艾塞那肽）和GLP-1降解酶抑制剂（西格列汀）。目前GLP-1相关制剂已经成为治疗糖尿病的主攻方向之一。利拉鲁肽与人体天然GLP-1同源性高达97%，保留了GLP-1的全部生物活性，显著减少不良反应。其半衰期约13
11、h，可每日1次皮下注射给药，有效控制血糖24 h。无论单独应用或与其他降糖药联合应用，都具有显著的降糖效应。艾塞那肽可显著抑制餐后血糖升高，抑制餐后胰高血糖素水平，显著降低HbA1c水平，并具有降低体重及低血糖发生率低的特点。艾塞那肽为皮下注射剂，每日2次，分别在早餐和晚餐前1h注射，起始剂量为5g/次，治疗1个月后，可根据临床反应调整至10g/次，但有增加急性胰腺炎风险。西格列汀能够血糖依赖性地增加胰岛素的分泌，降糖作用较为适中，而且不会导致低血糖，无增加体重、恶心、呕吐等副作用，还可能具有保护胰岛细胞的作用，适用于不能耐受其他降糖药物的型糖尿病患者。此类药物是近几年治疗糖尿病药物的研究热点
12、，经查询利拉鲁肽和西格列汀在我国均申请了化合物专利和用途专利保护。2.3 中药降糖主要药物目前我国口服降糖中成药产品主要有消渴丸、金芪降糖片、参芪降糖片/颗粒/胶囊、糖脉康颗粒、降糖舒胶囊、糖尿乐胶囊、玉泉丸、玉液消渴颗粒等。其中广州中一药业的消渴丸在口服降糖中成药中占有主导地位。3 糖尿病药物市场销售情况3.1 全球糖尿病药物市场情况据IMS统计（图3-1），2006年全球糖尿病市场规模达到213.09亿美元，较2005年的188.42亿美元，增长13.09%；2007年为242.83 亿美元，增长13.96%；2008年，糖尿病治疗药物的市场规模为272.67亿美元，增长12.29%；20
13、09年全球糖尿病市场规模突破300亿美元，达304.06亿美元，增长10.37%；2010年达到344.29亿美元，增长13.23%。在全球药品市场中排第4位。预计其未来将以1015%的速度增长。越来越多的新药和不断增多的糖尿病患者将继续推动本类药物销售额的增长。图3-1 2006-2010年全球糖尿病药物市场规模由表3-1可知，美国销售前100强的糖尿病治疗药物共有11个品种，其中胰岛素有6个品种，口服治疗药物有4种，还有1种注射治疗药物（艾塞那肽）。表3-1 美国销售前100强的抗糖尿病药物各品种销售情况序号药物名称排名2010年销售金额（亿美元）与2009年相比增长率1吡咯列酮11（-2
14、）26.324.2%2甘精胰岛素15（+3）15.260.3%3磷酸西格列汀24（+4）12.9413.0%4门冬胰岛素26（+14）11.0120.6%5甘精胰岛素37（+22）9.3450.5%6赖脯胰岛素46（+1）7.833.2%7地特胰岛素58（+38）5.6741.1%8长效、短效混合胰岛素76（+17）4.7116.8%9艾塞那肽78（-16）4.59-17.8%10盐酸二甲双胍+西格列汀79（+20）4.5922.7%11二甲双胍+匹格列酮95（+13）3.604.7%3.2 我国糖尿病药物市场情况3.2.1 21个城市及3个重点地区的OADs IMS数据分析由表3-2分析可知
15、：（1）格列奈类口服药增长势头迅猛表中销售额增长速度最快的是瑞格列奈类短效胰岛素促泌剂“诺和龙”，在2009年销售额已达3个亿，由于它是控制餐后血糖的口服药，且比传统磺脲类促泌剂低血糖发生少，因此在中国的市场份额增长迅速。同时另一类格列奈类促泌剂诺华公司的“唐力”增长也非常明显，2009年销售额达到700万以上。（2）拜糖苹（阿卡波糖）业绩保持稳定2008-2010年拜糖苹的市场份额稳定保持在36%以上，2009年全国实现15个亿的销售，使拜耳成为国内OADs口服药份额最大的企业，并遥遥领先于其它企业。拜糖苹的成功依赖于其上市的良好时机及其成功的市场推广。（3）新药DPP-4抑制剂-捷诺维（西格列汀）市场前景广阔。（4）磺脲类市场份额逐年下降磺脲类1956年上市以来不断有新的品种出现，但是随着新型口服药的不断涌现，其不可避免的低血糖风险及引起体重增加的不良反应使其优势减少，销售份额逐年下降，再加之格列奈类的迅速增长，也对磺脲类市场产生了一定冲击。表3-2 21
