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1、动脉粥样硬化(AS)的形成发展及 防治对策,南方医科大学南方医院 刘伊丽,2006,动脉粥样硬化(AS)的形成和发展,不稳定性斑块与稳定性斑块的不同,Thin fibrous cap,Inflammatory cells,Few SMCs,Eroded endothelium,Activated macrophages,Thick fibrous cap,Lack of inflammatory cells,Foam cells,Intact endothelium,More SMCs,Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.,不稳定,稳定,动脉粥样硬化
2、的防治对策,控制危险因素,生活方式治疗的效果,减少斑块破裂,斑块破裂的诱发因素,预防血栓形成,调脂治疗是防治AS的重要环节,动脉粥样硬化的疾病自然史特征 慢性进展、急性突变、全程炎症 调脂治疗在以上几个方面均起作用,他汀*,LDL-C 下降,乳糜微粒和 VLDL残余, IDL, LDL-C的下降,恢复内皮功能 维护平滑肌细胞 抗炎作用 减少血栓形成,内腔,脂质核心,巨噬细胞,平滑肌细胞,他汀类调脂药是最重要的选择,*关于以上4项作用和作用机理， 他汀之间有显著的差异。,血脂管理指南的进程,Adapted from Expert Panel on Detection, Evaluation, a
3、nd Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA1993;269:3015-3023; NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults Arch Intern Med 198
4、8;148:36-69.,只关注 LDL-C 的下降 强烈支持树脂和烟酸 他汀和菲诺贝特不作为一线用药,NCEP ATP I 1988,危险评估指导治疗 冠心病的LDL-C治疗目标 (2.6 mmol/L) 在高脂血症的治疗上, 他汀为 “主要药物,” 菲诺贝特为联合治疗,NCEP ATP II 1993,降LDL-C作为高危患者的起始治疗 冠心病等危症 LDL-C 降到2.6 mmol/L 降 HDL-C and TG作为治疗目标,NCEP ATP III 2001,Target 100 mg/dL,NCEP ATP III : LDL-C Goals (2004 Updates),LDL-
5、C level,* Therapeutic option in very high-risk patients and in patients with high TG, non-HDL-C100 mg/dL; * Therapeutic option; 70 mg/dL = 1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L,or optional 70 mg/dL*,100,70,130,160,190,High Risk,CHD or CHD risk equivalents
6、 ( 10-yr risk 20% ),Moderately High Risk, 2 risk factors ( 10-yr risk 10-20% ),Moderate Risk,Lower Risk, 2 risk factors ( 10-yr risk 10% ), 2 risk factors,Target 130 mg/dL,or optional 100 mg/dL*,Target 130 mg/dL,Target 160 mg/dL,Grundy SM et al. Circulation 2004; 110:227-239,REVERSAL研究,随机、双盲、阳性药物对照研
7、究 对比立普妥80mg和普伐他汀40mg对冠心病患者动脉粥样硬化进展的影响。 502名已知冠心病患者完成试验，随访18个月。 主要终点：通过IVUS测定的斑块总体积的变化百分比 与普伐他汀40mg组的斑块进展相比，立普妥80mg组的斑块进展显著减慢。但与基线相比，斑块进展无显著差异 Nissen SE. JAMA. 2004;291: 1071-1080,REVERSAL研究,Nissen SE. JAMA. 2004;291: 1071-1080,REVERSAL研究,Nissen SE. JAMA. 2004;291: 1071-1080,辛伐他汀治疗逆转冠状动脉粥样硬化- IVUS研究,
8、开放, 非安慰剂控制的系列观察 40例男性患者, 有高脂血症, 缺血性心脏病, 以及没有冠状动脉再通史的非显著性冠状动脉损伤. 用IVUS观察基线, 3个月低脂饮食后, 辛伐他汀40mg进行再12个月治疗后. 处方: 辛伐他汀 40mg; 增加到80mg (如果1或3个月的40mg治疗不能使TC5.0 mmol/dl, LDL-C3.0 mmol/dl) 斑块+中膜 体积显著下降 6.3%,Regression of Coronary Atherosclerosis by Simvastatin, A Serial Intravascular Ultrasound Study. Lisette
9、 O. Jensen, etal. Circulation 2004 110: 265-270,脂谱变化,Regression of Coronary Atherosclerosis by Simvastatin, A Serial Intravascular Ultrasound Study. Lisette O. Jensen, etal. Circulation 2004 110: 265-270,辛伐他汀40mg, LDL-C在15个月后降幅: 46.3%,斑块+中膜 体积变化,Regression of Coronary Atherosclerosis by Simvastatin,
10、 A Serial Intravascular Ultrasound Study. Lisette O. Jensen, et al. Circulation 2004 110: 265-270,Herd et al, Am. J. Card., 1997,LCAS: 氟伐他汀减轻斑块狭窄,Baseline october 6, 1992 64%狭窄,Follow-up april 10, 1995 31%狭窄,Apo-A1 MILANO斑块消退研究 增强胆固醇逆向转运的益处,Nissen SE, et al. JAMA. 2003;290:2292-2300.,The atheroma ar
11、ea decreased from 8.1 to 5.35 mm2 with virtually no change in the lumen area. EEM indicates external elastic membrane.,改善炎症状态,C反应蛋白,Prognostic Significance of Simvastatin Therapy in Patients with Ischemic Heart Failure Who Underwent Percutaneous Coronary Intervention for Acute Myocardial Infarction.
12、 The American Journal of Cardiology Vol. 95 March 1, 2005 619-622,Group I: 辛伐他汀 Group II: 非辛伐他汀,贝特类调脂药(PPAR激活剂)在抗AS中的应用,PPARs: 过氧化氢酶增殖激活受体 调节基因表达转录因子，控制脂肪的利用（PPAR）和储存,HDL-C 的生成和代谢途径,HDL-C代谢中的5个关键基因,HDL新陈代谢和胆固醇的逆向转运,A-I,Liver,CE,CE,CE,FC,FC,LCAT,FC,Bile,SR-BI,A-I,ABC1 = ATP-binding cassette protein 1
13、; A-I = apolipoprotein A-I; CE = cholesteryl ester; FC = free cholesterol; LCAT = lecithin:cholesterol acyltransferase; SR-BI = scavenger receptor class BI,ABC1,Macrophage,Mature HDL,Nascent HDL,PPAR激活调节HDL代谢基因,PPAR激活减少小而密的LDL,PPAR存在于血管壁内皮细胞几巨噬细胞,转录因子NFkB在炎症反应中起关键作用,PPAR激活剂减少由 NFkB产生的粘附分子,PPAR激活剂通过抑制NFkB和AP-1激活减少TF 同时导致减少AS斑块周围的高凝状态,PPAR激活剂通过减少AP-1减少ET-1,PPAR激活剂调节纤维蛋白元-表达,他汀类药物能间接激活PPAR,Thank you !,
