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1、抗菌药物的临床应用,崔德健,我国目前抗生素使用现状 使用量和销售量排前15位的药品中，抗生素占10种， 住院病人总费用中，抗生素费用占50%以上（国外一般在15%30%） 住院病人中67%80%使用抗生素（国外一般为30%，美国为20% ） 据药监局统计：抗生使用不合理占40%以上 WHO要求：用抗生素的病人中，50%应在用药前作标本细菌培养，我国30%,WHO的警告： “滥用抗生素将使人类回到无抗生素的时代” “新生的能抵抗所有药物的超级细菌，将把人类带回感染性疾病肆意横行的年代，” 感染性疾病肆虐，将无药可治,抗菌药物作用机理, 干扰细菌胞壁合成: 抗生素与底物竞争糖肽水解酶，糖肽不 能生
2、成中隔和新的胞壁，细菌破裂死亡 。磷霉素、环丝氨酸 作用于胞壁生成早期，-内酰 胺类、万古霉素作用于晚期。 损伤细菌的细胞膜：多粘菌素、两性酶素B与胞膜脂蛋白或 甾醇结合，丧失定向抗渗透作用，重要物质流失，细胞 死亡。 抑制细菌细胞的蛋白合成：氨基糖苷类作用于细菌蛋白合成 的全过程。氯霉素、红霉素、林可霉素作用于转肽酰酶或阻 断mRNA在核糖体内的信息传递 抑制细菌细胞的核酸合成：喹诺酮类作用于DNA旋转酶；磺 胺和TMP 干扰细菌的叶酸代谢，阻止嘌呤及核酸的合成，导 致细菌死亡,常用抗菌药物的分类及简介,-内酰胺类,-内酰胺环,O,N,含-内酰胺环 青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类
3、和单环-内酰胺类,-NH,青 霉 素 类,青霉素G，青霉素 V 耐酶青霉素 针对产青霉素酶葡萄球菌，对MRSA无效 甲氧西林（Methicillin） 苯唑西林（Oxacillin） 氯唑西林（Cloxacillin） 双氯西林（Dicloxacillin）,广谱青霉素,氨苄西林（Ampicillin） 阿莫西林（Amoxicillin）,替卡西林（Ticarcillin） 阿洛西林（Azlocillin） 美洛西林（Mazlocillin） 哌拉西林（Piperacillin）,抗G-菌青霉素,美西林（Mecillinam）肠杆菌科 替莫西林（Temocillin）G杆菌、球菌 对酶稳定，T
4、1/2 福米西林（Fomidacillin）绿脓杆菌 4.3 - 8.4h , 1/d,头孢菌素类,第一代头孢菌素（1962-1970） 头孢唑林（Cefazolin） 头孢拉定（Cefradine） 头孢硫脒（Cefathiamidine） 第二代头孢菌素（1970-） G+ 、G球、杆菌，酶稳定 头孢呋辛（Cefuroxime） 头孢丙烯（Cefprozil） 头孢替安（Cefotian） 头孢克洛(Cefaclor),头孢菌素类,第三代头孢菌素(19791988） 头孢噻肟（Cefotaxime） 头孢曲松（Ceftriaxone） 头孢唑肟（Ceftizoxime） 头孢地嗪（Cefo
5、dizime） 头孢他啶（Ceftazidime） 头孢哌酮（Cefoperazone）： 含N-甲基硫化四氮唑侧链+Vit K1 头孢匹胺（Cefpiramide）：同上，+Vit K1,头孢菌素类抗生素,第四代：对G+菌的活性比第三代强 对G菌与第三代相仿 对绿脓杆菌活性较强 对-内酰胺酶（含Amp-C）更稳定 穿透力较第二、三代强 代表有：头孢吡肟（Cefepime,马斯平） 头孢匹罗(Cefpirome),头孢菌素类,口服头孢菌素 一代：头孢氨苄，头孢拉定 二代：头孢呋辛酯，头孢克洛 三代：头孢克肟:肠杆菌科等G-菌、奈瑟菌及链球菌；葡 萄球菌、肺链作用差 头孢布烯，头孢特仑酯：同上
6、头孢泊肟酯：肠杆菌科略差；葡萄球菌较强 头孢地尼：肠杆菌科略差；葡萄球菌更强些 头孢妥仑匹酯：肠杆菌科等G-菌、葡萄球菌、肺链,头霉素类,头孢西丁（Cefoxitin）厌氧菌，放线菌 头孢美唑（Cefmetazole）G+菌（金葡）、G-菌、厌氧菌 头孢替坦（Cefotetan）G+菌，厌氧菌 氧头孢烯类： 拉氧头孢（Moxalactam）：同三代头孢，脆弱类杆菌，含N-甲基硫化四氮唑侧链，可引起凝血功能障碍及戒酒硫样反应，补充Vit K1 氟氧头孢（Flomoxel）：抗G+菌优于拉氧头孢，不含以上侧链，无出血副作用,与-内酰胺酶抑制剂的合剂,抗G+ 球菌、部分G杆菌、脆弱类杆菌等厌氧菌 阿
7、莫西林克拉维酸（Augmentin，奥美汀） 氨苄西林舒巴坦（Unasyn，优立新，舒他西林） 抗绿脓，部分抗嗜麦芽窄食单胞菌和不动杆菌 替卡西林克拉维酸（Timentin，特美汀） 头孢哌酮舒巴坦（Sulperazon，舒普深） 哌拉西林三唑巴坦（他唑西林，特治星，他唑仙）,单环-内酰胺类,氨曲南（Aztreonam）:对肠杆菌科G-菌，绿脓杆菌有活性，对G+及厌氧菌无活性，对酶不够稳定,碳青霉烯类,最广谱，抗肠杆菌科、绿脓、不动、敏感G+菌、厌氧菌，对ESBL、AmpC等-内酰胺酶稳定 亚胺培南（Imipenem，泰能）：亚胺培南+西司他丁 美罗培南（Meropenem）：对葡萄球菌及肠球
8、菌较泰能弱， 对G-杆菌很强，分支杆菌及军团菌有效 帕尼培南（Panipenem):对G+球菌稍强，绿脓略差 厄他培南（Ertapenem）：对G+、G-需氧、厌氧菌有高效， 适用于混合菌感染，对绿脓及不动杆菌弱;1.0, 1/日(T1/2 达4小时),氨基糖苷类,广谱，葡萄球菌、G-杆菌、绿脓和结核分支杆菌，有PAE 链霉素、庆大霉素、妥布霉素（Tobramycin） 阿米卡星（Amikacin） 不易被钝化酶破坏，耳 奈替米星（Netilmicin） 肾毒性较低，对沙雷、绿脓 异帕米星（Isepamicin） 等G-杆菌、MSSA活力强,链球差 小诺米星（Micronomicin） 大观霉
9、素（Spectinomycin）：淋球菌,大环内酯类,窄谱, G+、G-球菌、厌氧球菌、支原体、衣原体及军团菌等， G+球菌耐药率高 14元环：红霉素 克拉霉素（Clarithromycin）：对鸟分枝杆菌有效 罗红霉素（Roxithromycin）：活性较红霉素差 15元环：阿奇霉素（Azithromycin）：细胞内浓度高， T1/2长，用量少，不良反应少 16元环: 麦迪霉素，螺旋霉素，交沙霉素,抗菌活性差,抗生素在吞噬细胞内外浓度比,10 青霉素 庆大霉素 红霉素 甲红霉素 苯唑青霉素 乙基西梭 林可霉素 罗红霉素 环丙沙星 阿奇霉素 利福平 .,酮内酯类,泰利霉素（Telithrom
10、ycin）： 新抗生素，已应用于临床, 对肺链(含青霉素、大环内酯类耐药菌）、流感杆菌、卡他摩拉菌，酿脓链球菌、淋球菌、脆弱类杆菌等G+、G-需氧、厌氧菌有高效，适用于上、下呼吸道感染及泌尿生殖器感染， 600-800mg, 1/d,口服，5天,林可霉素类,抗菌谱似大环内酯类, 对支原体等活力差, 对厌氧杆菌及球菌(除难辨梭菌)效果良好,骨关节组织浓度高, 随胆汁、粪便排泄，易引起抗生素性肠炎 林可霉素（Lincomycin） 克林霉素（Clindamycin） 强2-4倍,多肽类抗生素,强杀菌剂,谱窄,有耳肾毒性,用于敏感菌严重感染 万古霉素（Vancomycin），去甲万古霉素：G+球、
11、杆菌，MRSA，MRSE，肠球菌，难辨梭菌， 不良反应率6%-25% 替考拉宁（壁霉素，Teicoplanin,他格适）：对凝固酶阴 性葡球菌较差，部分溶血葡球菌耐药 不良反应率6%-13%，耳肾毒性较低 多粘菌素B，多粘菌素E：G-杆菌（绿脓），局部应用,其他抗菌药,磷酶素（Fosfomycin）：广谱（葡萄球菌、大肠、志贺、 沙雷菌属），对绿脓及MRSA有一定活性，体内分布广 （脑），不良反应少 夫西地酸（Fusidic acid）: 对葡萄球菌属（含部分MRSA ） 有活性，宜作为葡萄球菌重症感染的替代药，对链球菌属、 肺链、肠球菌属作用差，用于皮肤软组织、骨关节感染 利奈唑胺（Line
12、zolid）: 对葡萄球菌属（含 MRSA ）、 肠球菌（含VRE）、肺链（含耐药菌株）有良效，用于肺 炎、皮肤软组织感染，有骨髓抑制作用，血小板减少,喹诺酮类,一、二代：诺氟沙星，培氟沙星，依诺沙星 三代：广谱，对G-杆菌(含绿脓)、结核分支杆菌、支原体、 军团菌等有活力，细胞内浓度高，T1/2长，可口服，耐药率 日高（我国年产600-700吨喹诺酮类，半量用于养殖业） 环丙沙星（Ciprofloxacin）：对G-杆菌活力强，经肝排泄， 生物利用度49-70% 氧氟沙星（Ofloxacin），左旋氧氟沙星 （Levofloxacin）： 对G+球菌活力较环丙强，生物利用度85-100%，
13、T1/2 5-7h，血药浓度高，80%肾排,新喹诺酮类,莫西沙星（Moxifloxacin）： 对G-、 G+菌活力强，杀菌速度 快，毒副作用小，400mr, 1/d, IV/PO，呼吸喹诺酮 加替沙星（Gatifloxacin）：可致血糖降低或升高，个别病 人 QT间期延长，产生尖端扭转性室速 吉米沙星（Gemifloxacin）：作用同莫西沙星，CNS副作用较 大 司帕沙星（Trovafloxacin）：对G+球菌、厌氧菌、衣原体作 用强，有显著光敏反应,几种难治病原菌感染的用药选择,13720株铜绿假单胞菌耐药率（2007年）,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦
14、,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,如何应对绿脓杆菌的挑战,绿脓杆菌对所有抗生素敏感性逐年下降, 共同面对的问题 绿脓杆菌耐药机制复杂,有待深入研究 绿脓杆菌爆发流行与医院管理有关, 非完全药物问题, 应考虑： 是否定植菌，而非病原菌？ 是否克隆株传播？ 是否需加强科室感染管理,如洗手，隔离等 较好的治疗方法是联合用药 抗绿脓-内酰胺类+氨基糖苷类是较好的配伍，也可+环丙沙星,7613株鲍曼不动杆菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,不动杆菌的问题,院内肺炎常见病因(3-5%)，环境中普遍存在, 抵抗力强， 在干
15、燥的物体表面存活13天，远远超过其他G-杆菌(几小 时到3天), 医务工作者手上最常分离到的G杆菌 耐药日趋严重，耐药机制复杂, 对三、四代头孢的敏感率 迅速下降 头孢哌酮/舒巴坦是治疗的选择，耐药率最低 亚胺培南、美罗培南仍然保持较高的敏感率 可联用利福平，600mg 1/d; 配合吸入阿米卡星或多粘菌 素B ;广泛耐药者可用多粘菌素B1.5-2.5mg/kg/d IV,3147株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,嗜麦芽窄食单胞菌,喹喏酮类（莫西沙星、左氧氟、环丙）+ 含酶 抑制剂的-内酰胺类（头孢
16、哌酮/舒巴坦，替 卡西林/克拉维酸 ）或氨曲南 复方新诺明、米诺环素 + 头孢哌酮/舒巴坦,产ESBLs 与 AmpC 酶细菌的比较,编码基因主要位于质粒 常见于大肠、克雷伯杆菌等肠杆菌科细菌，绿脓、不动杆菌 酶抑制剂部分有效 头酶素类常有效 碳青酶烯类最有效 三、四代头孢等-内酰胺类多无效,编码基因主要位于染色体 常见于肠杆菌属（阴沟、产气）、沙雷、假单胞、吲哚阳性变形、 枸橼酸菌属 酶抑制剂、头酶素类无效 碳青酶烯类最有效 四代头孢有效，高产酶株效差,26株黄杆菌的药敏结果,抗菌素 菌株数 耐药株数（%） 阿米卡星 26 21（81%） 妥布霉素 23 17（74%） 头孢唑啉 22 2（100%） 头孢他啶 26 17（65%） 头孢西丁 24 19（79%） 头孢哌酮 23 17（74%） 哌拉西林 24 9（38%） 亚胺培南 24 15（63%）,抗菌素 菌株数 耐药株数（%
