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1、第二章 毒理学基本概念,第一章 毒理学基本概念 第一节 毒物、毒性和毒作用 一.毒物及其分类 1.毒物（Poison） 在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物（toxicant poison）。 凡是少量物质进入机体后，能与机体组织发生化学和物理化学作用，破坏正常生理功能，引起机体暂时的或永久的病理状态，我们就称该物质为毒物。在人类生活环境中，存在的这类物质称为环境有害物质。,农用化学品 工业化学品 化工产品 药物及医用化学品 食品添加剂 日用化学品 各种环境污染物 生物霉菌毒素 化学致癌物 军事毒物等,化学
2、品,毒物发生效应取决于机体吸收后分布全身，最后在靶器官中达到一定剂量与该器官相互作用后，才出现毒性效应。常将这一过程划分为三个时相： 接触相(exposure phase) 毒物动力相(toxicologytic phase) 毒效相(toxic effect phase),毒物,活性物质的有效剂量,出现,毒物作用的三个时相,可吸收的毒物,毒物存在的 剂型和剂量,吸收、分布 代谢、排出,靶器官中与 受体相互作用,二.毒性（toxicity）及其分级 毒性是一种物质对机体造成损害的能力。物质有毒与无毒是相对的，任何一种化合物进入机体，只要达到一定剂量，均能对健康产生有害作用。影响毒性的因素：剂量
3、是影响化学毒物毒性的关键因素。除此之外，还要考虑到： 与机体接触数量是决定因素。 与机体接触的方式、途径。 接触时间、速率和频率 物质本身的化学性质和物理性质。,选择毒性（selective toxicity）系指一种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其他组织器官不具有毒性作用。 化学毒物出现选择毒性的原因可能在于： 物种和细胞学差异： 不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异： 不同组织器官对化学毒物亲和力的差异： 不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异：,在毒理学研究中，不同阶段的试验可用于观察化学物质的不同毒作用或毒
4、性终点(end- point)。如急性毒性试验以受试物引起的机体死亡为毒性终点指标；亚慢性、慢性毒性试验以受试物造成的生理、生化、代谢等过程的异常改变为毒性终点指标；而遗传毒理学试验则以受试物导致的基因突变、染色体畸变、畸形、肿瘤形成等为毒性终点。因许多毒性终点之间无法类比，故化学物质的毒性分级标准以终点为基础，如急性毒性根据LD50分级，致畸物则根据致畸指数分级。,三.毒性作用及其分类 化学毒物的毒性作用（toxic effect）是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组织大分子成分互相作用的结果。毒性作用又称毒效应，是化学毒物对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又称不良效应或有害效
5、应。 毒性作用的特点是，在接触化学毒物后，机体表现出各种功能障碍、应激能力下降、维持机体稳态能力降低及对于环境中的其他有害因素敏感性增高等。,化学物质的毒作用(toxic effect)是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。毒作用又称为毒效应，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。,化学毒物的毒性作用可根据其特点、发生的时间和部位，按不同方法进行分类。 1.速发与迟发作用（immediate effect and delayed effect）： 速发作用指某些化学毒物与机体接触后在短时间内出现的
6、毒效应。 迟发作用指机体接触化学毒物后，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。 2.局部与全身作用（local effect and systemic effect）： 局部作用指发生在化学毒物与机体直接接触部位处的损伤作用。,全身作用是指化学毒物吸收入血后，经分布过程达到体内其他器官所引起的毒效应。多数引起全身作用的化学毒物并非引起所有组织器官的损害，其作用点往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官（target organ）。 3.可逆与不可逆作用（reversible effect and irreversible effect） 可逆作用：指停止接触化学毒物后，造成的损伤
7、可以逐渐恢复。 不可逆作用是指停止接触化学毒物后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。化学毒物的毒性作用是否可逆主要取决于被损伤组织的再生能力。,4过敏性反应 (hypersensibility): 也称变态反应(allergic reaction)。该反应与一般的毒性反应不同。首先，某些作为半抗原的化学物质(致敏原)与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生，称为致敏；当再度与该化学物质或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生典型的过敏反应症状。化学物质所致的过敏性反应在低剂量下即可发生，难以观察到剂量反应关系。损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克，甚至死亡。,5.特异
8、体质反应（Idiosyncratic reaction）:某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。如肌肉松弛剂琥珀酰胆碱正常时可为血浆中的拟胆碱酯酶迅速分解，故作用时间很短。 6.高敏感性(Hyper-sensibility)：指某一群体在接触较低剂量的特定化学毒物后，当大多数成员尚未表现出任何异常时，就有少数个体出现了中毒症状。 7.高耐受性(Hyper-resistibility)：指接触某一化学毒物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感，可以耐受远高于其它个体所能耐受的剂量。,危险度(risk) 文献中也称危险性，系指一种物质在具体的接触条件下，对机体造成损害
9、可能性的定量估计。一般根据化学毒物对机体造成损害的能力和与机体可能接触的程度，以定量的概念进行估计并用预期频率表示。 对外来化合物的危险度进行估计是毒理学的主要任务之一。,危险度估计或称危险度评定可以从以下四个方面进行： 从定性角度阐明xenobiotics对body可能存在的adverse effect。 以定量的概念确定body接触xenobiotics数量与其对机体adverse effect的相关关系。 从定性和定量概念对xenobiotics可能与人类接触的实际情况做出估计，包括可能接触的人群范围，可能受损害的人数和程度。 对xenobiotics在实际接触的情况下可能对人群健康损害
10、的程度作出估计，并用定量与概念将其表示。,四、损害作用与非损害作用 化学物质对机体产生的生物学作用既有损害作用又有非损害作用，但其毒性的具体表现是损害作用。研究损害作用并阐明作用机制是毒理学的主要任务之一。但在许多情况下，区别损害作用和非损害作用比较困难，尤其在临床表现出现之前更是如此。一般认为，损害作用与非损害作用之间有以下区别。,(一)损害作用 损害作用(adverse effect)所致的机体生物学改变是持久的，可逆或不可逆的，造成机体功能容量，如进食量、体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变，维持体内的稳态能力下降，对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境有害
11、因素的易感性增高，使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短。,(二)非损害作用 与损害作用不同，非损害作用(non-adverse effect)所致机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的，应在机体代偿能力范围之内，不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变，不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力，不影响机体的功能容量的各项指标改变，也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。,损害作用与非损害作用都属于生物学作用，后者经过量变达到某一水平后发生质变而转变为前者。由于现有水平的限制，人们对于损害作用的认识尚不完全，现在认为是非损害作用的生物学改变将来可能会被判定为损害作用。随
12、着科学研究的不断深入，检测技术和手段的进步，有关化学物质的毒作用机制在更深层次的阐明，损害作用的指标和概念必将不断得以更新。,五、毒效应谱 化学物质与机体接触后引起的毒效应包括肝、肾、肺等实质器官损伤、内分泌系统紊乱、免疫抑制、神经行为改变、出现畸胎、形成肿瘤等多种形式。效应的范围则从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡。毒效应的这些性质与强度的变化构成了化学物质的毒效应谱(spectrum 0f toxic effects)o,在毒理学研究中，人们使用不同的毒作用终点来检测化学物质引起的各种毒效应。这些反映毒作用终点的观察指标大致可以分为两类。一类是特异指标。这类指标
13、的出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明是其优点。不足之处是这样的指标在完成系统的毒理学研究之前常难以确定。而且也无法对不同化学物质的毒性大小进行比较。另一类是死亡指标。该指标简单、客观、易于观察，虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质。但可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准。特别是在急性毒性评价中，死亡是经常使用的主要指标。,六、靶器官 化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官(target organ)。 组织器官成为化学物质的靶器官是多种因素作用的结果。机体对于
14、化学物质的处置过程、化学物质本身的结构与理化性质、组织器官的组织结构与生理功能、代谢酶的活化状态、化学物质或其代谢产物与生物大分子如核酸、酶、受体、蛋白质问相互作用的能力等都可以明显的影响化学物质对于特定组织器官的毒作用。,七、生物学标志 生物学标志(biomarker，biological marker)又可称生物学标记或生物标志物，是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。,(一)接触生物学标志 接触生物学标志(biomarker 0f exposure)是对各种组织、
15、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。,接触生物学标志又分为体内剂量标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。故生物效应剂量标志的使用有助于准确的建立剂量-反应关系。,(二)效应生物学标志 效应生物学标志(biomarker 0f effect)是指可以测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效
16、应的信息。,效应生物学标志包括早期效应生物学标志、结构和功能改变效应生物学标志和疾病效应生物学标志。早期效应生物学标志主要反映化学物质与组织细胞作用后，在分子水平产生的改变。结构和功能改变效应生物学标志反映的是化学物质造成的组织器官功能失调或形态学改变。疾病效应生物学标志与化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。,(三)易惑性生物学标志 易感性生物学标志(biomarker 0f susceptibility)是反映机体对化学物质毒作用敏感程度的指标。由于易感性的不同，性质与剂量相同的化学物质在不同个体中引起的毒效应常有很大差异，这种差异的产生是多种因素综合作用的结果，其中遗传因素起到了十分重要的作用。易感性生物学标志主要用于易感人群的筛检与监测，在此基础上可采取有效措施进行有针对性的预防。,总之，生物学标志的研究与应用可准确判断机体接触化学物质的实际水平，有利于早期发现特异性损害并进行防治，对于阐明毒作用机制、建立剂量-反应关系、进行毒理学
