《foundationone检测报告》由会员分享，可在线阅读，更多相关《foundationone检测报告（11页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、FOUNDATIONONE Patient Name: Report Date: 02/19/2015 Tumor type: Liver Cholangiocarcinoma FoundationOne基因检测报告基因检测报告 Name: Date of Birth: 04/12/1966 Sex: Male Specimen Received: 01/13/2015 Specimen Site: Lung FMI Case No: Date of Collection: 04/10/2014 Medical Record No: Specimen Type: Slide Specimen
2、ID: FoundationOne是二代测序技术(NGS)，可以检测人类基因组中数百个癌症相关的基因突变。 患者基因检测结果： 完整的被检测基因目录及其功能说明，详见英文版附录 对临床治疗的指导意义： 检测到的基因改变 美国食品药品监督管理局 (FDA)批准的治疗药物 （用于患者的肿瘤类型） 美国食品药品监督管理局(FDA)批准 的治疗药物（用于其他肿瘤类型） 潜在的临床 试验 BRAF V600E 无 达拉菲尼(Dabrafenib) 瑞格非尼(Regorafenib) 曲美替尼(Trametinib) 维罗非尼(Vemurafenib) 有，见临床 试验部分 STK11 F354L 无 依
3、维莫司(Everolimus) 西罗莫司(Temsirolimus) 有，见临床 试验部分 MYC amplification-equivocal 无 无 有，见临床 试验部分 MYST3 amplification-equivocal 无 无 无 注意：被检测的基因组改变可以被关联到特定的美国食品药品监督管理局批准的药物上；但是，本报 告中列出的药物在被检测患者的肿瘤类型上有不同的临床循证证据。 这些治疗药物和临床试验都不是 患者基因检测结果患者基因检测结果 肿瘤类型：肿瘤类型：肝胆管癌肝胆管癌 （肺转移术后）（肺转移术后） 检测到 4 个基因组改变 已确定的基因组改变： BRAFV600E
4、 STK11F354L MYC amplification-equivocal MTST3amplification-equivocal 检测到 6 个潜在临床获益的治疗药物 检测到 0 个与药物敏感度相关的治疗方案 检索到 11 个临床试验 FOUNDATIONONE Patient Name: Report Date: 02/19/2015 Tumor type: Liver Cholangiocarcinoma 按照对于该患者的潜在有效性和预期有效性的顺序排列的，也不是根据该患者肿瘤类型的询证医学证 据等级来排列的。 变异变异基因解读基因解读 ： 基因改变基因改变 解释解释 BRAF V
5、600E BRAF 编码 RAF 蛋白激酶家族（ARAF, BRAF, CRAF）。RAF 激酶位于蛋白 RAS 的下游； RAS 可以促进 BRAF 激活，并进一步激活 MAPK（RAF-MEK-ERK）级联信 号通路。BRAF V600E 位于激酶区，可引起结构性 BRAF 激活及下游的 MEK-ERK 信 号激活并诱导致癌性转化。据报道 BRAF 基因突变发生在多达 20%的癌症病例中，其 中绝大多数突变发生在 V600E。在胆道恶性肿瘤（包括胆管癌和胆囊癌）中关于 BRAF 突变的相关报道很少，报道 BRAF 突变率多在 0-4%；不过 BRAF 在肝内胆管癌 亚分类的突变率可达 3-
6、8%。MAPK 信号通路的激活经常发生在 KRAS 突变之后 （KRAS 突变率约为 8-38%）。相关研究已经发现肝管癌的 BRAF 突变和 MAPK 信号 通路的激活总体来说与不良预后相关（包括较差总体生存率和较高肿瘤分级）。 MAPK 和 PI3K 信号通路都是经 RAS 而激活，并在胆道恶性肿瘤中普遍上调，因 此治疗上以 MAPK 和 PI3K 为标的的方案被开发并应用。特异性 BRAF V600 变异抑制 剂（包括维罗非尼(Vemurafenib)；达拉菲尼(Dabrafenib)，多激酶抑制剂（瑞格非尼 (Regorafenib)，MEK 抑制剂（曲美替尼(Trametinib)）
7、以及 ERK 抑制剂都对 BRAF V600E 的变异致病性表现了良好的敏感性和治疗效果。维罗非尼(Vemurafenib)，达拉 菲尼(Dabrafenib)，曲美替尼(Trametinib)是已经获得美国 FDA 批准的用于治疗携带 BRAF V600 变异的黑色素瘤的临床药物，瑞格非尼(Regorafenib)也在临床治疗一例携 带 BRAF V600 变异的结肠癌病例中显示了与帕尼单抗（panitumumab）良好的协同治 疗效果。 BRAF 抑制剂的临床副作用包括可诱发皮肤鳞癌，角化棘皮瘤以及因灭活体内固 有 BRAF 抑制因子而引发的 MAPK 通路的错误激活而诱发的原发性黑色素瘤
8、依然有待 研究和解决。 近来 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂的联合用药（包括联合使用达拉菲尼 (Dabrafenib)/ 曲美替尼(Trametinib); 维罗非尼(Vemurafenib)/ Cobimetinib)已经显示了 良好的疗效并优于单独使用 BRAF 抑制剂：无疾病进展生存率提高，药物有效率提 高；皮肤鳞癌，角化棘皮瘤的发生率减少。 目前多个临床实验仍然探索着 BRAF 抑制剂，MEK 抑制剂，ERK 抑制剂的临床 治疗可靠性。BRAF 抑制剂和更多用药（包括免疫疗法，PI3K/AKT 抑制剂，ERK 抑制 剂，CDK4/6 抑制剂和 HSP90 抑制剂）的组合临床效果也正
9、在临床试验评估中。 FOUNDATIONONE Patient Name: Report Date: 02/19/2015 Tumor type: Liver Cholangiocarcinoma STK11 F354L 丝氨酸苏氨酸激酶 STK11（又称为 LKB1）能够激活 AMPK 信号通路并能在细胞 能量水平发生变化时负调控 mTOR 信号通路。LKB1 在肿瘤机制中为肿瘤抑制因子， 在 LKB1 失去功能时能诱发细胞增殖和肿瘤形成。研究已发现 F354L 突变可损害 LKB1-调控的 AMPK 通路激活，从而引起 mTOR 信号过表达，这种异常改变已经被认 为 Peutz-Jeghe
10、rs syndrome (PJS)的先天性 (Germline) 突变和各类癌症的后天性(Somatic) 突变。 已有多个研究报道在胆道腺癌中发现 STK11 突变或缺失；一个研究报道 STK11 在 胆道腺癌的突变发生率约为 4%（4/71）（COSMIC， Nov 2014）；STK11 的 Germline 突变是形成 Peutz-Jeghers syndrome (PJS)（一种少见（推测发病率为 1:29000 到 1:120,000）但具有肿瘤形成倾向的常染色体显性遗传疾病）的主要原因；尽管胃肠 道肿瘤是最主要的与 PJS 相关恶性肿瘤，PJS 患者癌变成其他上皮癌症的风险 18
11、 倍高 于非 PJS 患者， 患此综合征的个体有 30-50%的风险发展成乳腺癌。因为这些癌症和 PJS 综合征的相关性，所以在出现相应的临床所见时强烈推荐检测是否存在 STK11 的 Germline 突变。 伴 LKB1-缺失的肿瘤会表现 mTOR 信号通路过表达，因此以 mTOR 为标的的治疗 方案会对有 STK11 异常的肿瘤有相应的效果。mTOR 抑制剂依维莫司(everolimus)和西 罗莫司(temsirolimus)都是美国 FDA 批准的治疗其他癌症的临床用药，目前正在进行针 对几种特殊临床指证的临床用药试验中， 研究报道一例伴有胰腺癌及 STK11 基因突 变的 PJS
12、患者对依维莫司(everolimus)显示了部分疗效。 另外 STK11 缺失同时能够激活下游 SRC 激酶，因此 SRC 抑制剂达沙替尼 （Dasatinib）和博舒替尼（Bosutinib）有可能会对 LKB1-缺失的肿瘤产生相应疗效。 MYC amplification- equivocal MYC(又称为 c-Myc)，编码一个能够调控许多与细胞周期和细胞生长相关基因的 转录因子。MYC 是一个癌基因，在 20%的人类癌症中被激活。MYC 失调（扩增，过 表达，移位）已经在很多不同种类癌症中被检测到。MYC 扩增已经被证实明显与 mRNA 水平升高和蛋白水平升高相关， 并能够引起一系列
13、靶基因的失调。 一个独立临床研究发现 MYC 扩增发生在 1/10（10%）的肝内胆管癌样本中，而 在另一个独立研究则发生在 1/28（3.6%）；报道显示 MYC 蛋白过表达发生在 58-94% 的胆管癌中。临床前期研究显示 MYC 在胆管癌成癌过程中起了非常重要的作用。 目前，尚无直接针对 MYC 的靶向治疗药物，不过已有临床前期研究显示若干间 接针对 MYC 的肿瘤致死合成药物，这些研究显示 MYC 过表达的细胞有可能对 CDK1，CDK2 或 Auora 激酶 B 抑制剂敏感，还有一些药物正在临床试验中。一例伴有 MYC 扩增的浸润性乳腺导管癌显示了对 Auora 激酶 B 抑制剂的部
14、分缓解效果。 此外，大量临床前期研究结果显示 BET bromodomain-containing 蛋白，特别是 BRD4，在各种的血癌或实体癌症模型及原代细胞中能够下调 MYC 表达和 MYC-依赖 基因的表达。BET 抑制剂 OTX015 在血性恶性肿瘤的临床 I 期试验的实验初步结果显 示该药对急性骨髓性白血病和淋巴瘤患者有临床效果（Dombret et al., 2014; Thieblemont et al., 2014）。临床前期的数据还提示了携带 MYC 扩增的结肠癌细胞对 5- 氟尿嘧啶（5-FU）和紫杉醇（paclitaxel）更加敏感。 FOUNDATIONONE Pati
15、ent Name: Report Date: 02/19/2015 Tumor type: Liver Cholangiocarcinoma MYST3 amplification- equivocal MYST3（又称为 KAT6A）编码一种被广泛称为 MOZ 的组蛋白赖氨酸乙酰转移 酶蛋白。MYST3 被确定为与 M4 和 M5 亚型急性骨髓性白血病（AML）密切相关的 8 号染色体 t(8; 16)(p11; p13)经常性重排。MYST3/MOZ 在 16 号染色体的融合体是 CREB-结合蛋白基因座 CBP，融合基因翻译产生的蛋白通过影响包括 Nuclear receptors an
16、d Runx 蛋白在内的转写因子而表现致癌作用。较不常见的方式，AML 可显现为 8 号染色体（p11q13）倒位，而导致 MYST3/MOZ 和 NCOA2/TIF2 的融合，产生编码 nuclear receptor activator。研究显示在多种实体肿瘤中 MYST3 的体细胞基因序列异常 （主要为错义取代）的检出率较低（COSMIC，2014），但是这些异常的功能影响尚 不清楚。 目前尚无针对 MYST3 基因异常的靶向治疗药物。 FOUNDATIONONE Patient Name: Report Date: 02/19/2015 Tumor type: Liver Cholangiocarci
