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1、抗肿瘤药物临床监查 实战培训,薛新平 2016年1月15日,前 言,本次培训仅仅针对抗肿瘤药物临床试验的实战培训，关注目前肿瘤项目工作中需要改进的地方，不涉及监查员日常工作的流程和方法！,试验文档管理,合并用药管理,安全性事件管理,受试者的管理,试验前的准备,试验机构的调研,伦理频率、机构预审的频率、拿到批件的耗时、合同评审的耗时等等,研究中心的SOP,财务管理,研究人员管理,时间管理,药品和物资管理,递交文件清单、特殊文件的申请、邮寄的地址、试验中物资（例如刻录的光盘、切片盒等等） 是否中心药房、发药流程等等 肿瘤评价和刻盘的流程,机构预审、伦理上会、协议审评等等,预审费用、伦理费用、再次上
2、会或者备案的费用； 合同打包签署还是按周期签署、税费、管理费、光盘刻录、生物标本、受试者补偿、药物发放费用等等,项目成员表、CV、各种签字 执行PI的调查：职称、病床、门诊量、研究经验、是否有在研项目、研究的目的性等等,伦理上会的提前准备,5,伦理常见提问,安慰剂对照 指导原则 Global研究 诊疗规范,替代治疗 诊疗规范 充分的知情，避免医闹 研究者的既往临床试验经验,受试者补偿 交通费 不良事件处理费 保险 丧葬,知情同意描述 提前获得研究中心知情同意模版 小问题自行修改，标注该院特有版本,提前和负责上会的研究者进行沟通，避免研究者不了解方案导致再次上会！,中心启动会,6,TMF上传 E
3、DC账户申请 重要问题的回复 FPI,记录关键问题 重要问题的反复强调,科室医生 护士 机构 其他,方案签字页 正常值范围 授权表 启动会签到表,试验文档管理,合并用药管理,安全性事件管理,受试者的管理,试验前的准备,知情同意,充分知情,试验内容,联系沟通,依从性,受试者是否了解自己的疾病 受试者和家属充分的考虑 可能存在的风险，不能回避 获益不能描述太多 绝不勉强,试验流程的耐心讲解 试验终点的告知 哪些是免费，哪些是自费 替代治疗,受试者联系方式 家属联系方式 受试者正确的住址 研究者办公室电话,安全性事件及时反馈 随访时间窗 规范用药 合并用药,只有被授权的人员才能进行知情同意！,随访点
4、时间窗,随访依从性,提前短信 通知,随机后的 随访日历,SAE,及时上报 规范填写 逻辑判断 随访报告和总结报告,SAE,发生SAE后，及时获得终点指标,出组后的工作,Your Text,停止用药不代表试验结束 告知受试者我们的电话访视,Your Text,安全性事件转归 SAE 试验文件全部完成填写和录入,Your Text,OS随访 电话无法接通时需要其他联系方式 实在联系不上，则通过公安系统或其他方式了解OS,Your Text,后续治疗的随访 PFS随访 OS随访 一定要真实的结果！,试验文档管理,合并用药管理,安全性事件管理,受试者的管理,试验前的准备,及时的获知和对症处理,不良事件
5、不可怕 不及时对症处理的不良事件很可怕 直到不耐受出组才得知的不良事件最可怕,及时获知AE！,不良事件的判断和记录,和试验药物关系的判断 规范记录,不良事件的判断和记录,和试验药物关系的判断 规范记录,SAE的上报,上报的原则 PD，不应作为SAE报告；但是在试验或安全性报告期限内由于疾病进展发生死亡的，疾病进展仍需要作为SAE报告，即导致死亡的事件必须作为SAE且评级为CTC5级来报告。 由于疾病进展的症状和体征而住院的，也不应作为SAE报告。比如腹水或者肿瘤破裂。但是危机生命的话，仍需按照SAE来处理。 重要医学事件的明确： 重要医学事件虽不一定立即危及生命和/或导致死亡或住院，但是如果其
6、被确定为可能危害受试者或需要医疗介入以防止其它AE的发生，那么此时应作为SAE报告。比方说：上消化道出血（III级），肝性脑病前期症状； 住院治疗：包括院内转科治疗，化疗科转重症监护；内科转传染科等。住院不包括：康复机构，临终关怀机构； 与不良事件恶化无关的住院治疗或住院时间延长，本身非SAE： 如，支持治疗住院的，试验期间内方案规定住院的、原有疾病加重住院的等等,SAE报告的审核,仔细评价SAE和药物的关系,试验文档管理,合并用药管理,安全性事件管理,受试者的管理,试验前的准备,合并用药的注意事项,注意： 通用名！ 需要记录全部的合并用药； 注意合并用药的目的 既往疾病史:如合并有高血压、高
7、血脂、糖尿病等; 疾病本身:比如肿瘤患者长期服用镇痛药; 预防用药:为了减轻试验药物的一些常见副作用,而预防性使用的药物，比如止吐药,保肝药等 不良事件用药:因治疗不良事件而使用的药物。 中药如何记录？比如口服人参、中国南方的药膳。 营养用药、电解质（除电解质是针对于低钾或低钠等血症）、支持治疗等合并用药是否需要记录？ 每个疗程合并用药未改变，是否仍需要记录？ 记录合并用药的起始时间，需要看清楚医嘱中的起始时间，区分长期医嘱和临时医嘱。,肿瘤项目合并用药的特点,肿瘤项目受试者多为住院病人，合并用药众多，记录繁琐，且易发生AE 异常的合并用药需要详细咨询医生，用药的原因：预防性？还是针对AE？还
8、是常规性用药？ 特别是夜间紧急用药 CRF上合并用药的记录：需要记录全部的合并用药；营养用药、电解质（除电解质是针对于低钾或低钠等血症）、支持治疗等合并用药是否需要记录？每个疗程合并用药未改变，是否仍需要记录？这些作为CRA监查前需要明确。 医嘱、查房记录、受试者日记卡、原始病历中的合并用药应该一致。,合并用药记录的样板,综合上述的注意事项，可以发现合并用药的记录对于肿瘤项目非常重要 合并用药记录是否规范完整，可以直接反应研究者对于临床试验的理解和认真程度。,提问：这张记录单哪些值得我们学习？,信息非常齐全 记录非常完整 打印版，说明原始数据真实可靠 研究者的及时签名！,试验文档管理,合并用药
9、管理,安全性事件管理,受试者的管理,试验前的准备,原始文件的注意事项,24,ICH-E6 里有明确的定义:“描述或记录试验的方法、实施 和/或结果，影响试验的因素,以及采取的措施等的任何形式的记录 (包括但不限于书面、电子、磁性和光学的记录,以及扫描、X 射线 和心电图)” 实际工作中，住院治疗的受试者原始文件多指住院病历(包括病 程记录、医嘱、实验室及影像学结果等)，门诊治疗的受试者原始文件多指门诊病历。 研究病历是否能作为原始文件？,可 以 有研究者签名 作为替代病历,不可以 没有法律依据 容易被造假,在目前情况下，原始病历依然是除了住院病历、门诊病历以及电子资料外的可靠记录载体,原始文件
10、溯源的“六个一致”,25,病程记录和医嘱 检验报告以及其他 患者基本信息和检查结果 合并用药 不良事件 研究药物使用情况,试验中的不同文件,六个一致,病程记录和检查、检验报告单一致 病程记录和医嘱一致 合并用药和检查结果中的异常一致 不良事件和检查结果中的异常一致 合并用药和医嘱一致 不良事件记录和病程记录一致,最重要的是相互的逻辑关系！,溯源案例,26,一名患者于 2012 年 1 月 1 日开始接受了某试验药物治疗，1 月 18 日检查血常规，发现白细胞计数下降到 1.2*109 个/L(4-10109 个 /L)，在病程里记录为白细胞下降(CTC：3 级)，同时 1 月 19 日给予“重
11、组人粒细胞刺激因子注射液 300g 皮下注射 ”治疗，1 月 22 号复查血常规,白细胞计数：6.0*109个/L，1月23日停止使用“重组人粒细胞刺激因子注射液”。,提问：需要我们核对哪些数据和原始文档？,病程、医嘱、及化验单的时间是否一致或符合。 CRF 里检查结果、不良事件、合并用药的时间是否一致或符合; 合并用药 CRF 上记录与医嘱是否一致，不良事件记录与病程记录是否一致，化验单的数据与CRF 的记录是否一致。 同时需要进行“逻辑监查”，即核对检查检验结果、不良事件的发生、合并用药的时间是否符合因果联系的逻辑链。如果合并用药发生在不良事件之前，或者不良事件发生很久后才开始合并用药就要
12、非常小心。,原始文档的分类整理,27,临床试验文件繁多，如果不分类整理、归档，那么肯定会乱成一锅粥！,肿瘤项目的疗效评价,28,CT刻盘保存注意事项： 很多医院CT资料在一定的时间就会清除一次，所以不能保存5年 对有怀疑的病例重新评估 同一受试者评估人最好一致 抹去受试者的信息 应给予CT室额外的刻盘费用 刻盘应注意刻盘的格式及标签（防止易脱落及抹去）,recist的理解与培训： 监查员对recist的标准不熟悉，遇到很多情况，不能与研究者沟通，当然也就不能发现研究者的忽视的地方。 有的研究者很少对非靶病灶评估，或者少非靶病灶，或者囊性病变作为靶病灶，多病灶时不知道如何评估等等。,29,致 谢,感 谢 大 家 大 家 辛 苦 了,
