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1、第24章 糖尿病口服降糖药,小强,不同降糖药的主要作用部位,Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247254.,DPP-4=二肽基肽酶 4; TZDs=噻唑烷二酮类.,口服降血糖药
2、分类,双胍类 磺脲类 - 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 非磺脲类促胰岛素分泌剂 GLP-1及其类似物和DPP-4抑制剂,噻唑烷二酮类,20世纪80年代初研制的一类提高胰岛素敏感性来治疗2型糖尿病的药物。也称格列酮类 曲格列酮（瑞泽林） 罗格列酮（文迪雅、太罗、爱能） 吡格列酮（艾汀、瑞彤、卡司平）,胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮）,机制：激活PPARr(过氧化物酶体增殖体激活受体)，PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖、脂代谢基因的转录，增加胰岛素敏感性 减轻外周组织对胰岛素的抵抗：促进肌肉脂肪摄取利用葡萄糖 减少肝中糖异生作用 降低血压、降低尿白蛋白、抑制炎症反应、降低血浆游离脂酸。,噻唑烷
3、二酮类药物适应症, 2型糖尿病患者。 通过饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者。 单用二甲双胍或磺脲类药物控制不佳的2型糖尿病患者。 单用胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者。,噻唑烷二酮类用法用量,（文迪雅）每片含2mg、4mg或8mg 口服，服药与进食无关。单药治疗：初始剂量可为一日4mg，每日一次或分两次口服，可逐渐加量至一日8mg。 与磺酰脲类联合用药：初始剂量可为一日4mg，每日一次或分两次口服，发生低血糖时，减少磺脲类用量。与二甲双胍联合用药：初始剂量可为一日4mg，每日一次或分两次。12周后若空腹血糖控制不理想，剂量增加至一日8mg。最大推荐剂量为每日8mg，每日一次或分两次口服。,格列
4、酮类副作用,肝功能异常，水肿，体重增加，轻中度的贫血。与二甲双胍合用时贫血的发生率高于单用该品或与磺脲类药物合用。骨折风险增加，多发于外周， ？心梗（meta-罗格列酮） ？膀胱癌（吡格列酮）,噻唑烷二酮类药物禁忌证,过敏者 糖尿病酮症酸中毒患者 l型糖尿病患者。 水肿患者应慎用本类药物。 肝功能异常 不推荐18岁以下患者服用该品。 妊娠和哺乳妇女应避免服用。,曲格列酮：1997年FDA批准,2000年3月FDA停用（肝毒性作用） 吡格列酮（爱妥糖，日本武田）：膀胱癌风险在法国已停用。 我国2012年4月24日增加禁忌 ：现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品 罗格
5、列酮（文迪雅）： 2010年9月23日因心血管风险退出欧美市场， 2010年10月16日，中国食品药品监督管理局和卫生部联合发文，表示包括该药在内的12种同类产品仍可在中国继续使用，但新糖尿病患者或者65岁以上患者，不考虑使用；对于其他患者，必须在对于其他降糖药无法控制血糖的情况下使用。而且在药店必须严格凭处方购买。,口服降血糖药分类,双胍类 磺脲类 - 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 非磺脲类促胰岛素分泌剂 GLP-1及其类似物和DPP-4抑制剂,格列奈类 机制与磺酰脲类基本相同：与胰岛细胞膜处依赖ATP的钾离子通道上的36 Kd蛋白特异性结合，使钾通道关闭，细胞去极化,钙通道开放，钙离子内
6、流，促使胰岛素分泌 不同：与SUR（磺酰脲受体）结合位点不同 较前者促胰岛素分泌效果快速而短暂；与血糖浓度有关血糖高时作用强，血糖低时效果减弱，低血糖少,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,瑞格列奈（诺和龙）：苯甲酸衍生物，0.5mg, 1mg, 2mg 此药特点为对基础胰岛素分泌无明显刺激，当糖负荷后胰岛素分泌的刺激作用强，有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐时服用 92经粪便排出， 那格列奈：苯丙氨酸衍生物，120mg/片,14,瑞格列奈,药代动力学 血糖峰值：60分钟左右 半 衰 期：30-60分钟 血浆胰岛素水平升高：餐后30-90分钟 餐后血糖下降开始时间：45分钟 持
7、续时间：约4小时,适应症,2型糖尿病患者经饮食运动未有效控制高血糖，胰岛细胞有一定功能 无急性并发症， 无代偿性心衰，不稳定性心绞痛，严重心律失常 不合并妊娠，哺乳 无严重肝肾功能不全,用法，用量,用法：餐前即刻服用，每日2-3次起始0.5mg，最大单次剂量4mg。 进餐服药，不进餐不服药餐时血糖调节剂,不良反应及注意事项,低血糖，轻微，碳水化合物较易纠正 消化道反应，轻微，恶心，呕吐，腹痛，腹泻 过敏反应，皮疹 肝脏酶升高，有明显肝肾损害者禁用 孕妇，哺乳，儿童禁用 与胰岛素增敏剂合用增加低血糖风险,口服降血糖药分类,双胍类 磺脲类 - 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 非磺脲类促胰岛素分泌剂
8、 GLP-1及其类似物和DPP-4抑制剂,1960年代 研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌 研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进B细胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素 1969年 Unger 及 Eisentraut 将这种“肠道分泌的胰岛素”定义为肠促胰素的效应 而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素 1970-1980年代 相继发现了胰高糖素样肽1 (GLP-1) 及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 (GIP),Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Cl
9、in Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261266.,肠促胰素的发现与历史,GLP-1及其类似物和DPP-4,肠促胰素效应 口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较,静脉血糖浓度(mg/dL),时间(分钟),C肽 (nmol/L),200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1
10、.5,2.0,时间(分钟),02,02,肠促胰素效应,口服葡萄糖 静脉用葡萄糖,平均值 SE; N=6; *p.05; 01-02=葡萄糖输注时间。 Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society .,肠促胰素有重要的生理功能,肠促胰素是在摄食后由小肠分泌的一种激素 人们发现在达到相同血糖水平时，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌。由此发现了肠促胰素和肠促胰素效应。 肠促胰素效应占餐后总的胰岛素释放的60% 肠促胰素通过多种方式影响血糖
11、稳态，包括葡萄糖依赖的胰岛素分泌、餐后胰高糖素分泌的抑制以及延缓胃排空，降低食欲等,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.; Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,半衰期只有12分钟，皮下注射后，GLP-1迅速降解，必须静点方能奏效，不便于使用，,目前以GLP-1为通道改善血糖控制的方法,模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 GLP-1类似物利那鲁肽(
12、Liraglutide) 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 GLP-1受体激动剂 艾塞那肽(exendin-4) 延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂西格列汀 (捷诺维) 100mg/片 sitagliptin ( Januvia ) 维格列汀（佳维乐） 沙格列汀（安立泽）,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,GLP-1在人体中的效用: 调节血糖的作用机制,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from
13、Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进 GLP-1分泌,增加 细胞反应, 细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,促进饱胀感 降低食欲,降低 细胞负荷,细胞: 减少餐后胰高血糖素分泌,肝脏: 胰高血糖素水平下降 减少肝糖输出,胃: 延缓胃排空,26,百泌达 ：起始方便、治疗简单,首次注射后,
14、 百泌达预充笔可在低于25C的室温中保存 针头细,创伤小 每支预充笔可使用一个月 每天给药2次，给药时间为2顿主餐前1小时内* 无需根据进餐量或运动量调整剂量 无需额外监测血糖 第一个月5ug每天两次，第二个月开始10ug每天两次,* 两餐之间至少间隔6小时 详见相关的使用说明和安全信息,百泌达适应症,本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺酰脲类，以及二甲双胍合用磺酰脲类，血糖仍控制不佳的患者。 降糖、减重！,百泌达不良反应,上市以来报告了下述不良反应： 胃肠道不适：腹胀、腹痛、嗳气、便秘、胃肠胀气（少见），急性胰腺炎（罕见） 变态反应：过敏反应（非常罕见） 报告的最常见
15、的不良反应为具有剂量依赖性的轻度到中度恶心。大多数治疗开始时出现恶心的患者，症状的发生频度和严重程度会随着继续治疗时间的延长而减轻。,29,注意事项 百泌达 不能代替胰岛素，用于需胰岛素治疗的糖尿病患者；不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗 使用百泌达的患者需注意急性胰腺炎的症状或症候（持续的、严重的腹痛，可伴有呕吐）。如果怀疑有急性胰腺炎，需停用百泌达或其它可疑药物。如果胰腺炎被确诊，且未发现其它可能的胰腺炎的病因，则不建议重新使用百泌达 需注意过敏反应的症状或症候,BYETTA European Package Insert, 2007.,百泌达重要安全性信息,30,百泌达重要安全性
16、信息（续）,注意事项（续） 终末期肾脏疾病或严重肾功能损伤或严重胃肠道疾病患者，不建议使用百泌达 使用百泌达的患者需注意观察肾功能改变，包括合并使用可能影响肾功能或引起脱水的药物如利尿剂、ACEI及NSAID，注意恶心、呕吐和/或腹泻的发生，这些可能会引起脱水 百泌达和磺脲类药物合用时可能会增加低血糖风险。为避免低血糖风险，建议降低磺脲类药物剂量 不良反应 最常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、抖动感、头晕、头痛及消化不良,See accompanying Prescribing Information,ACE = angiotensin converting enzymes; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug,31,百泌达重要安全性信息（续）,药物相互作用 百泌达延缓胃排空，可降低其它口服药的吸收程
