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1、肿瘤抗血管生成药物 基础与临床的探索和思考,方勇 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,2016晚期NSCLC治疗的热点回顾,*Breakdown is based on the lung cancer abstracts selected for inclusion in the Genentech CI planner and includes abstracts for competitor products and other abstracts of interest related to the product or research area specified. Bevaciz
2、umab abstracts include mesothelioma indication,抗血管生成治疗 仍是研究焦点,数据来自于 2016年ASCO的203 项肺癌领域关键摘要*:,靶向治疗领域报道了 有深远影响的研究成果,肿瘤免疫治疗持续升温,Bevacizumab,ALK,Cancer Immunotherapy,EGFR mu,肿瘤免疫治疗占主导地位，抗血管生成治疗依然是焦点,主要内容,4,1800,1971,1983 & 1989,1787,最初描述血管生成 by Dr John Hunter,里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2,一些德国病
3、理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1,Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3,1990s,血管生成理论的进展历程,Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4,Terman分离提纯VEGFR25,1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion
4、, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.,肿 瘤 细 胞 的 十 大 基 本 特 征,拆析肿瘤微环境,Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218.,缺氧和低pH“燃料”,肿瘤微环境决定了肿瘤生物学,Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218.,太极,10,VEGF
5、-VEGFR传导系统 是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展和转移。 VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。 VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7,
6、 359-371 (May 2006),抗血管生成药物作用机制,11,S. Giuliano, G. Pags. Biochimie. 2013, 95 :1110-1119,有效提高药物的运输能力,改善肿瘤的缺氧,增加化疗的敏感性,靶向促血管生成因子：VEGF、EGF、PDGF、HGF等 靶向血管生成因子受体：VEGFR、 EGFR、 C-Met 等 靶向下游通路中关键分子：m-TOR,抑制新生血管的再生,使肿瘤血管退化,维持血管结构和功能正常化,主要内容,13,VEGF/VEGFR的靶向治疗策略,抑制VEGF/VEGFR的策略包括： 减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGFR信号系统
7、主要类型： 抗VEGF抗体 抗VEGFR抗体 可溶性VEGFR 小分子TKIs 其他方法,阿帕替尼,抑制VEGFR的 小分子TKIs,索拉非尼 舒尼替尼 瑞格非尼,抑制VEGFR抗体 (雷莫单抗),可溶性VEGFR (阿普西柏),抑制 VEGF抗体 (贝伐珠单抗),针对VEGF-VEGFR通路的靶向治疗策略,靶向VEGF/VEGFR的策略包括： 减少有活性的VEGF的游离浓度； 破坏VEGFR信号系统,血管生成抑制剂治疗乳腺癌部分临床研究,1.Gray R, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4966-4972. 2. Miles DW, et al. J Clin O
8、ncol 2010; 28:3239-3247. 3. Robert NJ, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1252-1260. 4. Baselga J, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1484-1491. 5. Mackey JR, et al. 2013 SABCS S5-04.,血管生成抑制剂治疗其他癌症部分临床研究,1. Ann Oncol 21(suppl 8):viii307 (Abstract 978PD)；2. Lancet Oncol. 2013;14:236243 ；3. Lancet Oncol. 2014 Jul
9、;15(8):799-808. 4.Motzer RJ，et al. N Engl J Med 2007;356:115-124 ；5.Escudier B et al. 2007ASCO annual Meeting;June1-5 ；6.Nengl Med,2007.356(2):125-134,血管生成抑制剂治疗NSCLC部分期临床研究,1.Sandler A, et al. NEJM 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1227-1234. 3. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28
10、(11):1835-42; 17;4. Clin. Oncol.28,4955 (2010);5.http:/ ORR 2030%，中位OS 810个月,肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版:P276. J Clin Oncol 2008:3543-3551,E4599：贝伐珠单抗一线联合卡铂/紫杉醇 显著延长PFS、OS及ORR,ECOG 4599,HR=0.66, p0.001 (95% CI: 0.570.77),Sandler, et al. N Engl J Med 2006,BEYOND：贝伐珠单抗在中国人群疗效的验证,主要终点： PFS：证实在中国人群中的疗效与E459
11、9研究疗效一致(HR临界 0.83) 次要终点： OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物(VEGF-A，VEGFR-2),Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,研究设计,* 进展揭盲后, 仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗,BEYOND： 贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇显著延长PFS及OS,数据截止时间 2013年1月27日 Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,晚期非鳞EGFR野生NSCLC治疗推荐,Adapted from NSCLC NCC
12、N Guidelines (version 4.2016),*For PS 34, best supportive care only; For PS 2, chemotherapy #There is superior efficacy and reduced toxicity for cisplatin/pemetrexed in patients with nonsquamous histology, in comparison to cisplatin/gemcitabine If eligible for bevacizumab GEM = gemcitabine; PEM = pe
13、metrexed,JO25567: 一线对比贝伐珠单抗+厄洛替尼与厄洛替尼,Lancet Oncol2014; 15: 123644,抗血管生成药物在肿瘤治疗中认知现状,抗血管生成药物作用机制：使现有的肿瘤血管退化、 使存活的肿瘤血管正常化、抑制肿瘤新生血管生成。 抗血管生成药物可以跨线使用。 抗血管生成与化疗药物可以联合使用，且越早使用越好。 抗血管生成药物疗效与剂量关系？,还存在诸多困惑-？,抗血管生成药物在临床治疗中的困惑,抗血管生成药物作用机制： 使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质。 使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向 肿瘤组织 内的
14、传送，提高化疗效果。 抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。 临床应用中的疑惑？ 抗血管生成药物在未抑制肿瘤生长的情况下仍然显著提高了存活率？ 阿帕替尼单药治疗出现了细胞毒药物样抗瘤作用？,肝内胆管癌组织中VEGF及pVEGFR2表达情况,在肝内胆管癌组织病理切片中(104例)可见VEGF及pVEGFR2呈高水平表达，与正常肝组织相比有明显差异(P0.05),Peng H, Zhang Q, Li J, et al. Apatinib inhibits VEGF signaling and promotes apoptosis in intrahepatic cholangi
15、ocarcinoma J.Oncotarget, 2016, Epub ahead of print.,VEGFR2在VEGF介导的抑制凋亡过程中起关键作用,The extracellular inhibitor VEGFR1-NA (R1-NA) or VEGFR2-NA (R2-NA),Peng H, Zhang Q, Li J, et al. Apatinib inhibits VEGF signaling and promotes apoptosis in intrahepatic cholangiocarcinoma J.Oncotarget, 2016, Epub ahead of print.,进一步研究发现：VEGF主要通过激活P13K-AKT-mTOR通路抗凋亡，过程中 同时产生更多VEGF（自分泌），再进入抗凋亡通路，促进肿瘤细胞生长,抗血管生成药物是否存在耐药性？ 由于血管生成所靶定的癌组织相关性表皮生长因子具有遗 传基因稳定性，因此理论上抗血管生成治疗不会出现常见 的癌症抗药性。 临床研究显示，不同的抗血管生成药物对患者产生不同的 反应，是患者对抗血管生成出现了抗药性，还是因为是不 同的作用机制？ 如果存在耐药，在没有特异性耐药指标指导下追求跨线治 疗是否合理？,抗血管生成药物在临床治疗中的困惑,抗血管生
