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1、血管紧张素受体拮抗剂 对心血管疾病的保护作用,心肌梗死,心血管事件链,神经激素激活,左室重构,危险因素 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟 肥胖 胰岛素抵抗 微量蛋白尿症,动脉粥样硬化 左室肥厚,血管内皮功能不全 微血管病变,冠状动脉疾病,心力衰竭,死亡,终末期微小血管 肾病,Adapted with permission from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,卒中,心肌梗死,ACE-I 醛固酮受体拮抗剂,左室重构,危险因素 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟 肥胖 胰岛素抵抗,动脉粥样硬化 左室肥厚,血管内皮功能不全 微小
2、血管病,冠状动脉疾病,心力衰竭,死亡,终末期微小血管 肾病,SAVE TRACE AIRE EPHESUS,CONSENSUS SOLVD RALES,HOPE,HOPE,HOPE,ACE-I及醛固酮拮抗剂在心血管事件链中的作用,CONSENSUS* NYHA IV 级,SOLVD 治疗 NYHA II-III 级,ACEI对CHF患者的保护作用,安慰剂 (n=126),依那普利 (n=127),*危险率下降 40% (p=0.003). 危险率下降 16% (p=0.0036). CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:1429
3、-1435. SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293-302.,依那普利 (n=1285),安慰剂 (n=1284),病死率 (%),月,CONSENSUS 与 SOLVD,ACEIs对心梗后患者的保护作用,SAVE,AIRE,TRACE,0,20,40,60,病死率 (%),p=0.019,19%,群多普利,雷米普利,卡托普利,p=0.002,27%,p=0.001,24%,n=2231,n=2006,n=1749,心梗后316天开始治疗,Pitt B et al. New Engl J Med 1999;341:709-717.,RA
4、LES 试验 所有原因死亡率,主要目的: 所有原因死亡率 随机性: NYHA III (70 %); IV (30%) , 平均 EF 25 % 安慰剂组 841例; 安体舒通组 822例 试验结果: 过早地中止试验 1 年 平均随访 24 个月 安慰剂组年死亡率为 20 % 死亡率: 安慰剂组 46 %; 安体舒通组 35 % 总死亡率下降30 % 心衰恶化率下降35 % 男子女性化10%,EHPHESUS 所有原因死亡率 心梗后314天给予依普利酮治疗,Pitt B. et al., N Engl J Med 2003; 348:1309-21.,双盲、安慰剂对照试验， 依普利酮 对AMI
5、伴有左室 功能不全和心衰患者的保护作用 3313 例患者服用依普利酮 (25 mg, 滴定最大剂量为 50 mg/d; vs 3319 例患者服用 安慰剂） 总死亡率下降15 % CV死亡率下降17 % 猝死率下降21 % 因HF住院率下降23 %,心肌梗死,ACE-I 醛固酮受体拮抗剂,左室重构,危险因素 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟 肥胖 胰岛素抵抗,动脉粥样硬化 左室肥厚,血管内皮功能不全 微小血管病,冠状动脉疾病,心力衰竭,死亡,终末期微小血管 肾病,SAVE TRACE AIRE EPHESUS,CONSENSUS SOLVD RALES,HOPE,HOPE,HOPE,ACE-I
6、及醛固酮拮抗剂在心血管事件链中的作用,ACEI长期治疗后的血管紧张素II逃逸现象,*p0.001 versus placebo. Biollaz J, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,100,80,60,40,20,0,血浆 ACE (nmol/mL/min),血浆血管紧张素 (pg/mL),安慰剂,4 h,24 h,1,2,3,4,5,6,月,住院,肾素抑制剂,所有受体阻滞剂,血管紧张素 II,肾素,血管紧张素转换酶,血管紧张素原,ACE 抑制剂,血管紧张素 I,肝脏,组织,循环,局部,非肾素通
7、路 - t-PA - 组织蛋白酶 G - Tonin,非ACE通路 - 胃促胰酶 - CAGE - 组织蛋白酶 G,肾素血管紧张素系统 转换通路,血管紧张素受体,ACE- I对血管紧张素II和缓激肽的作用,ACE-I,血管紧张素转换酶,缓激肽,血管紧张素 II,肾素,血管紧张素转换酶,AT1 & AT2,血管紧张素原,血管紧张素 I,血管收缩,无活性缓激肽,NO,咳嗽 肾性水肿 肾功能不全 高血压,血管舒张,抗生长 抗增殖,ARB对血管紧张素II和缓激肽的作用,ARB,血管紧张素转换酶,血管舒张,缓激肽,血管紧张素转换酶,血管紧张素原,血管紧张素 II,无活性缓激肽,NO,无咳嗽 无肾性水肿,
8、血管收缩; 血管舒张,AT1; AT2,血管紧张素 I,肾素,No 生长,ARBs在心血管事件链中的作用,血管紧张素受体拮抗剂在心衰中的作用 ?,ELITE II:,Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.,试验目的: 氯沙坦优于卡托普利 主要终点: 所有原因死亡率 次要终点: 猝死; 所有原因和因CHF住院率 随机分组: 3152 例 ACE-I 受益患者 65 岁, NYHA II - IV, EF 40 % 氯沙坦; 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利; 50 mg tid (n = 1574) 随访: 直到 510 例死亡,AC
9、E-I 与 AT1 受体拮抗剂联合应用,ACE-Is可增加缓激肽含量 ARBs可阻断血管紧张素对 AT1 受体的有害作用. ACE-I与ARB 联用会产生更大益处吗?,Val-HeFT: 研究回顾,5010例患者 18 岁; EF 40%; NYHA IIIV,利尿剂 (85%), 地高辛 (67%), -阻滞剂 (35%) ACE 抑制剂 ( 93%),缬沙坦 40 mg bid 调整至 160 mg bid,随机分组,接受基础治疗,安慰剂,Val-HeFT: 所有原因病死率与病残率联合终点,Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,0,65,70,
10、75,80,85,90,95,缬沙坦,安慰剂,100,p=0.009,月,无事件概率 (%),危险下降13.3%,Val-HeFT: 因心力衰竭住院*,0,65,70,75,80,85,90,95,100,p0.00001,月,无事件概率,危险下降27.5%,*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,缬沙坦,安慰剂,所有原因病死率和病残率联合终点,未接受ACEI基础治疗亚组,p0.00002,月,无事件生存率,危险下降 49 %,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002
11、),缬沙坦 n = 185,安慰剂 n = 181,50,100,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,生存率 (%),60,70,80,90,随机分组后 (月),危险下降 41 % P = 0.017,所有原因死亡率,未接受ACEI基础治疗亚组,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002),缬沙坦 n = 185,安慰剂 n = 181,Val-HeFT病死率/病残率联合终点分析 ACEI/-阻滞剂（BB) 亚组,22%,47%,ACE-I No BB No,35%,ACE-I No BB Yes,ACE-I Yes BB Yes,ACE
12、-I Yes BB No,36%,安慰剂,三组治疗病死率/病残率均增加是偶然发生吗？ 如何解释？ 三组治疗的副作用可以用替代终点的改变来解释吗？,心力衰竭的替代终点,血液动力学改变 心率失常 自主神经系统标记物 运动能力 心室重构 神经激素,时间 (月),* 血浆 BNP (pg/mL),(N = 844),*平均值 SEM.,安慰剂 基线 = 177.6,缬沙坦 基线 = 183.5,(N = 1890),(N = 1710),(N =) 1850,(N = 1633),(N = 823),P 0.001,P 0.001,P 0.001,0,4,12,24,-40,-30,-20,-10,0
13、,10,20,(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458),血浆BNP最小均方的变化： 缬沙坦与安慰剂比较,从基线至终点血浆BNP最小均方的变化,缬沙坦,安慰剂,常规治疗基础上,P 0.0005,(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458),时间（月）,安慰剂,基线 NE 472,缬沙坦,基线 NE 456,均值 SEM.,(N = 1894),(N = 1713),(N = 840),(N = 1855),(N = 1635),(N
14、= 816),0,4,12,24,P = .003,NE的变化 (pg/ml),P = .002,P = .0005,从基线起血浆NE最小均方的变化,(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458),从基线至终点血浆NE的变化,安慰剂,缬沙坦,ACEI 不 BB 不,ACEI 不 BB 是,ACEI 是 BB 是,ACEI 是 BB 不,All Patients,0,20,40,60,80,P = .001,P = NS,P = .001,P = NS,P = NS,1979 1941,85 85,1160 1159,
15、47 59,687 638,安慰剂 缬沙坦,100,120,血浆NE的变化(pg/mL),常规治疗基础上,(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458),BB ACEI,Val-HeFT 超声心动检查结果分析 标准心衰治疗联合EF与LVIDd的变化,Wong M. Poster Presentation 51st Scientific Session ACC 2002,p = 0.00075 p = 0.25129 p = 0.00033 p = 0.0081 p = 0.65523,p = 0.00002 p = 0.0140
