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1、,药理学,第二章 药物代谢动力学,Pharmacokinetics,第一节 药物分子的跨膜转运 滤过 简单扩散 载体转运 膜动转运 第二节 药物的体内过程 吸收 分布 代谢 排泄 第三节 房室模型 第四节 药物消除动力学 一级消除动力学 零级消除动力学,内容提要,第五节 体内药物的药量-时间关系 一次给药的药-时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度 第六节 药物代谢动力学重要参数 半衰期 清除率 表观分布容积 生物利用度 第七节 药物剂量的设计和优化 靶浓度 维持量 负荷量 个体化治疗,内容提要,教学基本要求,掌握：膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容
2、积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；,教学基本要求,掌握：掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型 的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数 （Ke）、半衰期（t1/2）、消除率（CL）、稳态血浓（Css）等的药理学意义及其表达公式。,教学基本要求,熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。 了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和
3、排泄的主要途径。,Why do we need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,第 一 节 药物分子的跨膜转运,Drug Transport,一、药物通过细胞膜的方式,简单扩散,载体转运 主动转运 易化扩散,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,1简单扩散 (被动扩散）-主要方式 (Simple di
4、ffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。 特点： 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比 顺浓度差，不耗能 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型),离子障（ion trapping） 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少,Ka =, H+ A HA,pKa = pH -
5、log, A HA, A HA,10 pH-pKa =,酸性药,碱性药,pH和pKa决定药物分子解离多少,pH - pKa = log, A HA,Ka =, H+ B BH+ ,pKa -pH= log, BH+ B,BH+ B,10 pKa-pH =,碱性药,pH和pKa决定药物分子解离多少,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa=2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 100001,总量 101
6、,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（1=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。,2. 滤过（Filtration） 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质和大多数药物均能通过,3主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运 如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。,特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性,4易化扩散 (Facilitate
7、d diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体。 Glucose, Iron, MTX, calcium, lead 顺浓度梯度，不耗能。,二、影响药物通过细胞膜的因素,药物解离度，脂溶度 体液pH 膜表面积、厚度、浓度差 血流量（影响浓度差）,药物跨膜转运速度符合Fick定律,通透量（分子数/min） =（C1-C2）,面积通透系数,厚度,细胞转运蛋白的量和功能 营养状况、蛋白质摄入量、基因多态性。,第 二 节 药物的体内过程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,一、吸收 (Ab
8、sorption) 从给药部位进入全身循环的过程。,1. 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH58，对药物解离影响小,主要在小肠,胃肠道各部位吸收面积 口腔 0.5l .0 (m2 ) 直肠 0.02 胃 0.10.2 小肠 100 大肠 0.040.07,Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）,通透量（分子数/min） =（C1-C2）,面积通透系数,厚度,影响口服吸收的因素 药物颗粒大小、入溶率 胃肠道pH 内容物（饭前、饭后） 蠕动度 理化作用（如四环素与金属离子）,代谢,代谢,粪,
9、作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位。,门静脉,首过消除 (first pass elimination),2. 注射给药 静脉注射给药：直接将药物注入血管 肌内注射和皮下注射 简单扩散滤过，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性 药可滤过,肌内注射,3. 舌下给药,特点：吸收快；避开首过消除。,如：异丙肾上腺素 硝酸甘油 甲基睾丸素,呼吸道吸入给药 (inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速（异氟烷、恩氟烷）。 肺泡表面积100200m2 血流量大（肺毛细血管面积80 m2 ）,5. 局部给药 皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收
10、。 脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏,二、分布 (distribution),药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。 主要影响因素如下：,1. 血浆蛋白结合(Plasma protein binding),DP,PT,KD +D,D,DP DP,DP,DP,KD,DPT-DP,DP,KD,DPT-DDP,DP,KD,DPT,DP,KD +DDP,可逆性（Reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关 可饱和性（Saturable） DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive）,
11、DP,PT,KD +D,D,清蛋白（albumin)-弱酸性药物 1-酸性糖蛋白（1 acid glycoprotein)-弱碱性药物 脂蛋白（lipoprotein）-脂溶性强的药物,若两药血浆蛋白结合率均高，可成倍增加其血浓度，如保泰松（98%）与华法林合用：,结合 游离 单用 99% 1%,98% 2% 96% 4%,合用,2. 体内屏障 血脑屏障（blood brain barrier)： 由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶质细胞构成 大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障 (
12、blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和神经胶质细胞构成,胎盘屏障 （placenta barrier）： 凡脂溶度高者，易通过胎盘进入胎儿 全麻药、催眠药、吗啡脂溶度高，易抑制胎儿 有致畸作用的药物，孕妇应注意 血眼屏障（blood eye barrier）： 眼内药浓低于血液，多以局部用药。,3. 器官血流量 肝、肾、脑 肺分布多 4. 组织细胞结合 碘甲状腺 氯喹肝、RBC 5. 体液pH和药物解离度,三、代谢（生物转化, metabolism, biotransformation）,部位：主要在肝脏， 其它如胃肠、肺、皮肤、肾。 步骤：分两步反应（两相）。,P
13、hase I,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,（亲脂）,（亲水 ）,排 泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,结合,结合,内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与药物或I期反应的代谢物结合,药物氧化代谢 (Oxidation) 细胞色素P450单氧化酶系（CYP）,药酶诱导 (induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等。 光面肌浆网增生 引起自身耐受性或交叉耐受性,药酶抑制 (inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径。,四、排泄 (Excretion),肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等,途径
14、,Kidney,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 (biliary excretion) & 肝肠循环,(enterohepatic recycling),Bile duct,第 三 节 房室模型,一室模型（one compartment open model） 二室模型（two compartment open model）,定义：以简化的数学模式图（房室空间） 来分析药物在体内的动态变化（分 布与消除）。,一室模型： 假设条件 将机体视“匀一单元” 均匀分布于血液及组织,体内药物总量,血浆药浓,分布容积（d）,假设条件 中央室（血液、血流
15、丰富组织) 周边室（血流少、缓慢的组织) 药物先分布于中央室，后分布于周边室 药物从中央室消除,二室模型：,动态特点 中央周边室转运可逆,分布相(相),消除相( 相 ), 分布相和消除相的交点处达平衡， 此后视为一室。, 双相,一室模型,二室模型,第 四 节 药物消除动力学 Elimination Kinetics,体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,一级消除动力学：定比消除 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - keC,零级消除动力学 ：定量消除 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = -k0,dC/dt = - keCn,Ct=C0e-ket,Ct=-k0t+C0,Ct=C0e-ket,Ct=-k0t+C0,混合消除动力学,某些药物在低浓度(低剂量)时按一级动力学消除,当达到一定高浓度(高剂量)时,消除能力
