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1、分子免疫学,Molecular Immunology,一、概念,免疫的基本概念 传统概念抗感染免疫 （机体的保护性生理反应） 免疫的新概念：免疫是机体识别和排除抗原性异物的功能。 -识别“我与”或“非我” (自我稳定) - 排除非己的抗原性异物 - 对自身物质形成免疫耐受 -有时也能造成病理损伤,1.免疫与免疫系统 免疫（immune)：机体对外源异物（微生物、蛋白质、多糖等大分子物质）的反应，其结果无论是生理的或病理的。 免疫器官：（由两部分组成） 胸腺（thymus) 和骨髓(bone marrow)及腔上囊(又称法氏囊，bursa of fabricius)称一级器官（中枢免疫器官）；外
2、周淋巴组织称二级器官（外周免疫器官） ，如各淋巴结、脾脏等。 免疫细胞：淋巴细胞和协同免疫反应的其他细胞，如巨噬细胞等。 免疫分子：抗体、细胞因子、补体。 免疫系统：由参与免疫反应的器官、组织、细胞、分子组成。,中枢免疫器官,外周免疫器官,细胞因子 补体 抗体,骨髓 胸腺 腔上囊,淋巴结 脾脏 骨髓 哈德氏腺 黏膜相关淋巴组织,T、B淋巴细胞 杀伤性细胞 辅佐细胞 粒细胞和肥大细胞,A.胸腺切面皮质与髓质，皮质区内深染色的为未成熟的T细胞； B.胸腺结构模式图：结缔组织构成小梁，将胸腺分隔为多个小叶。,胸腺结构图,法氏囊（Bursa of Fabricius）,淋巴结 淋巴结被膜外侧有数条输入
3、淋巴管，门处有动、静脉神经和输出淋巴管。实质分为皮质和髓质。靠近被膜的浅层皮质区有生发中心（左）。右图显示生发中心的显微结构。,免疫系统的生理功能,免疫防御（immunological defence）: 机体排斥外源性抗原异物的能力。 免疫自稳（immunological homeostasis）: 机体识别和清除自身衰老残损组织、细胞的能力，是机体籍以维持正常内环境稳定的重要机制。 免疫监视（immunological surveillance）: 机体杀伤和清除异常突变细胞的能力，机体籍以监视和抑制恶性肿瘤在体内生长。,免疫系统三大功能及其表现 功能 正常表现 免疫防御(immunolo
4、gic 抗感染 defense) 免疫稳定(immunologic 消除炎症或衰老细胞 homeostasis) 免疫监视(immunologic 控制癌变细胞 surveilance),机体免疫功能,免疫防御,自我稳定,免疫监视,正常免疫：防御病原微生物的侵害和中和其毒素 异常免疫：反应过高引起变态反应，过低引起免疫缺陷病 正常免疫：清除体内自然衰老或损伤的细胞 异常免疫：识别紊乱造成自身免疫疾病 正常免疫：清除复制错误或突变细胞 异常免疫：功能失调时导致细胞癌变或持续性感染,2. 免疫力的构成,先天性免疫（innate immunity）（天然免疫） 机体在进化过程中形成的、与生具来的防御
5、能力。 获得性免疫（adaptive immunity）（特异性免疫） 机体在与环境斗争过程中获得的、习得性的免疫能力。,天然免疫是在机体接触微生物或异物前机体内就存在的。在接触外来异物后既不增强其功能，也不具有特异性，这种蜜意称天然免疫，是一种机体的防御机能，如设置物理性障碍、血和组织中的吞噬细胞及天然杀伤细胞的作用。,特异性免疫，又称获得性免疫。是当机体接触外来异物后诱导或刺激而产生的。具有高度的特异性，在再次接触该有关外来异物后可明显增加其反应强度。 能引起特异性免疫的外来异物称免疫原或抗原。而将机体接触外界抗原被刺激后产生的特异免疫的反应过程叫免疫作用。,天然免疫和特异(获得)免疫的特
6、点,天然免疫与获得性免疫的比较,天然免疫 获得性免疫 存在情况 所有动物 仅脊椎动物 特异针对性 无 有 习得记忆性 无 有 区别选择性应答 无 有 基本功能性组成 屏障、清除作用 体液免疫抗体 吞噬作用、 细胞免疫T细胞 非特异性抗感染作用 自稳,皮脂分泌,泪液,唾液,皮肤屏障,腊质分泌,汗液,胃酸、消化酶,肠道菌群,粘膜屏障,溶菌酶,排泄物 （冲洗作用）,天 然 免 疫,体液免疫,细胞免疫,T细胞,T细胞,T细胞,获 得 性 免 疫,3、两类特异免疫及两类淋巴细胞,（1）体液免疫 通过B细胞产生的抗体来识别和清除抗原，主要是对付细胞外病源体及其分泌毒素的防御机制。由于抗体存在于液体中故称为
7、体液免疫。,（2）细胞免疫 通过T细胞来识别和清除被病毒感染的宿主细胞或变异的细胞。 由此可见机体的特异免疫主要由两类形态相似而功能不同的淋巴细胞（B 细胞和T细胞）来执行。,4、特异免疫反应的主要特性,特异性 多样性 辨别自己与异己 记忆 自身调控作用,5.抗体产生的学说和免疫系统的研究,1900年Ehrilich的抗体生成的侧链学说：抗毒素分子是细胞表面的一种受体，外毒素进入机体后与之结合，刺激细胞产生更多的抗毒素分子，这些分子自细胞表面脱落进入血液，即是抗体。 1955年Jerne的天然抗体选择学说：在机体循环内存在着很低浓度的针对各种抗原的抗体，当机体接触某一抗原是，此抗原即与相应的特
8、异抗体反应，形成的抗原抗体复合物可刺激更多细胞产生针对该抗原的特异性抗体。,1959年Burnet综合上述两个学说的关键：细胞抗原受体和抗原抗体选择性结合，提出了抗体形成的克隆选择学说：外来抗原选择具有互补结构的受体淋巴细胞，使之激活、增殖和产生特异性抗体，而在发育过程中针对自身抗原的克隆则被抑制和消除。 抗体独特型网络学说：机体免疫系统是一个建立在识别自身抗原基础上来识别外来抗原的系统，抗体分子的可变区（v）结构域具有双重特性，它通过抗原结合部位与抗原结合，又借助于独特型决定簇引发免疫应答。,Burnet克隆选择学说,体内存在无数抗原特异性淋巴细胞克隆 胚胎期与自身成分反应的淋巴细胞被“禁忌
9、”形成耐受 出生后淋巴细胞遇到相应抗原发生特异应答，并形成记忆 禁忌细胞突变可导致自身免疫,通过以上众多的研究：建立了中枢免疫器官（胸腺、法式囊）、外周免疫器官（脾、淋巴结）、免疫活性细胞（T、B细胞）和免疫活性介质（抗体、淋巴因子、补体）等组成的免疫系统概念。 认识到免疫系统具有抗感染、免疫稳定和免疫监视等一系列生理功能，了解到无保护反应、免疫耐受性和自身免疫等异常免疫现象，获得了对免疫系统的免疫机能的全面认识。,6.免疫反应的三个阶段与免疫反应的主要分子,1）识别阶段 指骨髓或胸腺发育而成的具有特异细胞表面受体的B细胞或T细胞与外源抗原的特异识别和结合。执行体液免疫的B细胞在其表面具有各特
10、异性不同的Ig分子，能与体液中游离形式的抗原进行特异性结合。执行细胞免疫的T细胞，则通过其表面TCR（ T细胞抗原受体）与提呈在细胞表面的抗原片段结合。 T细胞不能与游离的抗原结合，该抗原必须先由一类抗原提呈细胞（APC）作用，主要是巨噬细胞、B细胞及树突状细胞，加工成抗原片段，并由抗原提呈细胞的MHC（主要组织相容性复合体）类或类分子提呈，T细胞才能与之结合。 在此阶段，关键是识别自己与异己， Ig、TCR、MHC是三类主要分子。,2）活化阶段 淋巴细胞在识别抗原后发生两种主要变化，首先是增殖，使对抗原特异的细胞克隆扩大，其次是从识别功能的淋巴细胞分化成具有消除抗原功能的淋巴细胞。 如：B细
11、胞识别某一抗原后能增殖分化成能分泌同种抗体的浆细胞群；T细胞则根据抗原的不同可分化成杀伤这些病毒感染细胞和突变或肿瘤细胞的细胞毒或杀伤性T细胞（Tc）。 淋巴细胞的活化至少需要两种信号：信号1为识别抗原；信号2是APC或其他辅助细胞表面抗原作为配体与淋巴细胞表面某些分化抗原（CD）结合产生共刺激；在活化阶段还需多种细胞因子的作用。,3）效应阶段 体液免疫通过抗体而发挥效应，能消除再次入侵的抗原，补体系统参与并促进抗原的消除。 T细胞中的Tc能杀伤靶细胞，TH (辅助性T细胞)则分泌一系列的细胞因子，促进B细胞增殖和分泌，并增强吞噬细胞的功能及刺激炎症反应。 其中Ig、TCR、MHC是免疫识别及
12、免疫反应的特异分子，补体系统及细胞因子虽然不是免疫特异性的，但它们也参与免疫反应。,二、免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig） 免疫球蛋白是指具有抗体活性或化学结构上与抗体相似的球蛋白。免疫球蛋白可分为分泌型和膜型两类。前者主要存在于体液中，具有抗体（主要是-球蛋白）的各种功能；后者是B细胞膜上的抗原受体。,免疫球蛋白具有蛋白质的通性，不耐热、在60-70即变性；能被多种蛋白水解酶水解；免疫球蛋白可被中性盐沉淀，常用50%饱和硫酸铵或硫酸钠就可以从血清中提取出来。,（一）免疫球蛋白的结构,1免疫球蛋白的基本结构,2. 免疫球蛋白的其他成分,3免疫球蛋白的类型,四肽链结构： 各类Ig的
13、基本单位都是四条肽链的对称结构，包括两条相同的重链（H链）和两条相同的轻链(L链）。两条重链间、两条轻链间及重链和轻链间都是由二硫键相连，即“Y”字形单体的基本结构。,1免疫球蛋白的基本结构,在研究Ig的结构与功能时，常用酶解法降解，用木瓜蛋白酶将IgG初步水解时，可断裂成3个片段，即两个Fab片段和一个Fc片段。,1）重链 由450-550个氨基酸组成。在重链上结合有不同量的糖，所以Ig属于糖蛋白。根据重链抗原性不同可将其分为五类：链、链、链、链和链，由它们所组成的Ig分别称为IgM（ 链）、IgG（ 链）、IgA（ 链）、IgE（ 链）、IgD（ 链）。 2）轻链 各含214个氨基酸组成，
14、根据轻链的化学结构和抗原性的差异分为和两型，但一个Ig分子中两条轻链必须是相同的。,VL,VH,VL,VH,CH1,CH1,CH2,CH3,CH3,CL,CL,CH2,可变区与恒定区 1)可变区 在多肽链的N端，约110个氨基酸组成，占轻链的1/2，占重链的1/4，这个区的氨基酸排列顺序随抗原特异性的不同而有所变化，所以称可变区（V区）。 在V区某些区域氨基酸组成及排列顺序比V区其他部位更易变化,如轻链的第24-34、50-56、89-97位；重链的第31-37、50-65、95-102位，这些区域称为高变区（HVR），高变区实际上就是特异性抗原与Ig结合的位置，由于这些高变区与抗原表位互补，
15、故又称互补决定区。V区的其他部位变化较少，与维持V区空间结构有关。,2）恒定区 在多肽链的C端，即轻链的另1/2，重链的另3 /4区该区氨基酸数目、种类、顺序量都比较稳定，故称恒定区（C区）。 同一类型的Ig的恒定区氨基酸组成较稳定，但不同类别的Ig恒定区差异还是很大的。恒定区不仅是Ig的骨架，且参与免疫应答的启动与效应，也有许多重要的生物学活性。,功能区 Ig多肽链分子可以折叠成几个由链内二硫键连接的球形结构。IgG、IgA、IgD 的重链上有4个球形结构，分别为VH、CH1、CH2、CH3。IgM和IgE有5个球形结构，即多一个CH4。 轻链上可见有VL和CL两个球形结构，每一个球形结构由约110个氨基酸残基组成。 以IgG为例：VH和VL是抗原结合部位，CH1为遗传标记所在，CH2是补体结合点所在，并参与补体活化，CH3与细胞表面的Fc受体结合。 在各类的Ig相应的功能区中，约有1/3的氨基酸序列是相同的，这种结构的相似性指出这些功能区最初可能是由同一基因编码。,补体结合部位,Fc受体结合部位,铰链区 在CH1和CH2之间，有一个可转动的铰链区，由2到5个链间二硫键和CH1尾和CH2头小段肽链组成，约30个氨基酸残基。当Ig与抗原结合时，该区可转动，以使可变区的抗原结合部位尽量与不同距离的2个抗原表位配合，起弹性和
