《蛋白酪氨酸激酶前景光明抗肿瘤靶点》由会员分享，可在线阅读，更多相关《蛋白酪氨酸激酶前景光明抗肿瘤靶点（15页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、蛋白酪氨酸激酶一一前景光明的抗肿瘤靶点 丁健 中国科学院上海药物研究所。新药研究国家重点实验室肿瘤药理组，上海，2 0 1 2 0 3 第一节前言 癌症极大威胁人类健康，抗肿瘤研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。目前，临床上常用的 抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点。近年 来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成 以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转 导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点
2、的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为 当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可分为受体型和非受体型两种，它们能催化A T P 上的 磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占 据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理生化过程( 图8 一1 ) 。 蛋白酪氨酸激酶功能的失调则会引发生物体内的一系列疾病。已有的资料表明，超过5 0 的原癌基因和癌基 因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。些外， 酪氨酸激酶的异常表达还
3、与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗性密切相关。因此，以酪氨 酸激酶为靶点进行药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点，为此投入的研究经费也是其它任何一个非传统的 肿瘤靶点所无法匹敌的一“。 目前为止，已有十多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体进入I I I I 期临床试验阶段，个别的已经上市，并取得 了令人鼓舞的治疗结果J 1 。其中，G e n e n t e c h 公司和罗氏药厂联合研究和生产的H e r c e p t i n ( T r a s t u z u m a b ) 是一 种抗酪氨酸激酶受体H E R 2 n e u 的人源化的单克隆抗体。1 9 9 8 年，美国
4、食品和药物管理局( F o o da n dD r u gA d m i n - i s t r a t i o n ，F D A ) 正式批准H e r e e p t i n 用于治疗某些H E R 2 阳性的转移性乳腺癌。2 0 0 1 年5 月，N o v a r t i s 公司研发的针 对酪氨酸激酶B c r A b l 的抑制剂G l e e v e c 刑( i m a t i n i bm e s y l a t e ) 由于对治疗慢性髓样白血病( c h r o n i cm y e l o g e n o u s l e u k e m i a ，C M L ) 具有非常
5、好的疗效，尚未完成I l I 期临床就被F D A 批准提前上市，用于治疗费城染色体呈阳性 ( P h i l a d e l p h i ac h r o m o s o m e p o s i t i v e ，P h + ) 的慢性髓样白血病患者，引起了巨大的轰动。G l e e v e c T M 是第一个在了 解癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，它的研发成功可以说是癌症治疗的一个里程 碑。这一重大成就被美国科学杂志列入2 0 0 1 年度十大科技新闻。纽约时代杂志将其作为杂志的封面， 称G l e e v e c 开创了药物研发的新时代。2 0 0 2 年2
6、月，美国F D A 又批准G l e e v e c T M 用于胃肠基质瘤( g a s t r o i n t e s t i n a l s t r o m a tt u m o r s ，G I S T ) 的治疗。2 0 0 2 年7 月，A s t r a Z e n e e a 公司研发的I r e s s a7 ”( Z D l 8 3 9 ) ，一种口服的表皮生长因子 受体酪氨酸激酶抑制剂，率先在日本被批准用于治疗不可手术的或者是复发的非小细胞性肺癌，2 0 0 3 年5 月， Z D l 8 3 9 又被美国F D A 批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍继续恶化
7、的终末期非小细胞肺癌患者， 这也是第一种用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。 H e r c e p t i n ，G l e e v e c 以及I r e s s a 的上市进一步证明了以特定靶点尤其是以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的 研发是2 l 世纪最有可能获得突破性进展的抗肿瘤药物领域，具有十分广阔的前景。本文将就酪氨酸激酶在肿瘤发 生发展中的作用，以及靶向于酪氨酸激酶的小分子抑制剂及抗体研发的最新进展做一终述。 1 12 7 争妒 第二节受体型酪氨酸激酶与肿瘤 U 前堑少已市近六 | 种 ，属2 0 十家旗的受体酩毓酸激酶被l 圳( _ 冬【82 ) 。 所有的
8、哇体酷钲胜激酶都崩干 1 腰蛋白典分子| C f j f l l 似的拓扑结曲精基化的l | 包外配体结合蛐水的p 敞跨膜厦“肚胞内的酪氮酸澈酶 健化结构域及调托序州小刚耍体酪氰砖激酶之问的船“ 1 霉忙于咆鲥配f $ 结合其胞内的喘缸瞅澈腑结恂域 间j t ) 较舟的1 日源性 E 体柑应的受体酪氰酸激酶结台将坤敛圣仆牡一f 壤化竹J 步使受怍胞内M 特异 帕曼体酪钮酸残罄发7 舒磷触化或交义磷蘸化从析激活F 排帕信号转导，目蹿许多种僖的控一发腱都t j 再! 钮酸激酶的异常表逃有蕾极接衔切的联系下而将刘几类与肿瘤的爱十发展最为帝州f I l l 量件酣氯酸激随的研究进 胜做简介 一、表皮生
9、长因子爱体( E p i d e r m a lg r o w t h l a c t o rr e e e p l o r ，E G F R ) 家族 E G F R 家旌但捕E G F R E r b B 2 E r h B 3 ，I ：r h l l 4 锋4 个成n 其家族蹙体酪氯酸澈酶( R T K ) “巾休肜式存怯， 拒结耗J 上南胞外跨膛K 胞内医3 十部分组成，地外R 具自2 个* 胱鞭酸l ：甯R 胞山R 干典型的 T P 结音 亿 和酪氟酸激酪R ，其酪氨酸澈酶活性住酾节细胞增精厦分化中起符垂直重氆的怍片j 人的计甚冈定忡 第7 染色体的垃臂( 7 p l23 一一21
10、) ，+ E 编1 l I 的产物F c H 山1 2 1 0 个氧毕陆组成，蚩 r 1 分了盛约为I7 0 k D a ，奠一h 7 I2 9 7 9 位属J 酪钮酸澈酶I X ： 1 1f l J 一州体订E G F T G F 州 l i t c g u I i 1 与儿他E G F R 家旌成拍共响f f ( J f l d 悼响“d M i n ( T ( ) h e p a m l b i n d i n gE G I ( 1 I l lE G I ：) E p i 畔u ( E P R ) 坼 E ( ；F R 祚许多上出来艨的肿蜊细胞中过表选如非小细胞性忡懈，乳腺癌虫剑! 癌，
11、膀胱癌W 耐，前列腮 癌，卵巢癌腔质细咆痛等拼外“些忡憎如恶性幢质嘧小细胞忭肺癌乳腺癌、儿蠛胶质蝴成神经 管细胞埔卵巢螂等，l - 】f 口f 愤删到E G F R 缺A 最为常弛的H ， I I 缺太空娈制足 V I I I ， I I V I I I 失去r 配体 结台瞬但是可n 身活化酪馘醢激酶刺激下游信号通路的激活耐不俄帻千。o 其秕体 I 台 E G F R _ n 多种瘤巾n 0 过丧选和或突变，借助信号转导导致I I 胞生长大托，和恶性化“ 外，E G H 的异常表 达迁2 0 新生m 管的l | 成肿痛舯侵袭和转移，肿自的化疗机性厦预后密切栩光E 【，F R 高丧选的肿嘣患者肿
12、蚶 恶件程度高易发牛转移复发问剐短复埕率高患者的存活期衄一 E r b B 2 卫靠H E R 一2 n r u 是E G e R 家战的第一号成员叫B 2 通过E ( ， R 隶旌中其它二位成颤构成异谅一 聚体l m 发挥，p 物学n ：用尚未发现能与其逝接站台的配体编码E r h B 2 的基冈r 衄早从大鼠神经雌细胞溜r _ 1 分离得刮， 娄怍细胞内e u 基因的M 源基州豆称山H E R 一2 喊tr b 8 2 ，亿F 人第1 7 号染乜体的K 种 ( 1 7 q 2 1I ) ，E 编码的产物Er I B 2 由I2 5 5 个氯基酸组成蛋n 分丁量约为1 8 5 k D a j
13、 E p7 2 0 9 8 7 位属P 酪钮醢 i 敫酶区 E r b B 2 通常 存胎儿时期表达成年以J i 二只在楹少数组织内低水甲表选，然而在多种 类肿蛹巾E r b B 2 却过 度丧选如乳腺癌( 2 53 0 ) 、卵巢蒲( 2 5 3 2 ) 0 $ 腺螂( 3 03 5 ) 、原发性肾细胞癌( 3 04 0 ) 等 过度表达的原因# 要是e r b B 2 基四扩增( 9 5 ) 或转录增多( 5 ) 1 9 8 7 年S l a m o 等人首先报道了E r b B 2 # 增和乳腺癌临床顶后不良之问的鼹著咒最，箕显著性高于雌激素、 1 2 8 l 孕激素等指标，并在以后的研
14、究中得到大鼍证实。随后，E r b B 2 表达水平和乳腺癌治疗效果间的关系得到广泛研 究，人们发现E r b B 2 离表达乳腺癌患者对他莫昔芬( t a m o x i f e n ) 治疗、单独的激素疗法、以及环磷酰胺、甲氨喋 呤、5 一氟脲嘧啶联合化疗产生耐受一引。研究还表明，E r b B 2 在细胞的恶性转化中发挥重要作用，并能促进恶性肿 瘤转移。E r b B 2 受体过度表达往往提示乳腺癌恶性程度高，转移潜力强。进展迅速，化疗缓解期短，易产生化疗 和激素治疗抗性，生存率和生存期短，复发率高川。 E r b B 3 和E r b l M 对肿瘤的作用目前尚不清楚，但在肿瘤形成模型
15、的临床前研究发现，E r b B 3 、E r b B 4 与E G F R 、 E r b B 2 共表达后会使肿瘤的恶性程度明显增加。 二、血管内皮细胞生长因子受体( V a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o rr e c e p t o r ，V E G F R ) 家族 V E G F R 家族的成员包括：V E G F R I ( F i t 一1 ) 、V R G F R 2 ( K D R F i k 1 ) 和V E G F R 3 ( n t 一4 ) ，这一家族的受 体在细胞外存在着7 个免疫球蛋白样的
16、结构域，在胞内酪氨酸激酶区则含有一段亲水插入序列。 V E G F R l 位于人第1 3 号染色体的长臂( 1 3 q 1 2 ) ，由1 3 3 8 个氨基酸组成，8 2 7 1 1 5 8 位属于酪氨酸激酶区。 V E G F R 2 位于人第4 号染色体的长臂( 4 q 1 2 ) ，由1 3 5 6 个氨基酸组成，8 3 4 一1 1 6 2 位属于酪氨酸激酶区。V E G F R 3 位于人第5 号染色体的长臂( 5 q 3 5 3 ) ，由1 2 9 8 个氨基酸组成，8 4 5 一1 1 7 3 位属于酪氨酸激酶区。 F i t l 的配体有V E G F l 2 1 ，V E G F l 6 5 ，V E G F B ，P I G F ；K D R F i k l 的配体有V E G F
