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1、第一篇 总论第一章序言1.药理学的研究内容和任务学科任务1. 阐明药物的药效学和药代动力学2. 改造老药；寻找新药2.药理学发展简史1.古代本草阶段中神农本草经（公元前一世纪，载药365 种） 罗马 盖仑（公元二世纪） 2.现代药理学发展 化学的发展把药物从粗制剂发展为化学纯品和单体生理、生化的发展推动药理学的进步3.近年来药理分支学科的发展临床药理学；免疫药理学；遗传药理学；时间药理学；分子药理学等。 药理学的研究方法实验药理学方法采用健康、不麻醉动物进行药效学、药代动力学研究； 采用麻醉动物研究药物对器官、系统的影响； 采用离体动物器官、组织、细胞或细胞器等进行“ 离体实验” 或“ 试管试
2、验” 实验治疗学方法 临床药理学方法 新药开发与研究第二章药效学1.药物作用的基本概念2.药物作用的基本表现 兴奋：功能提高，活动增强。 抑制：功能降低，活动减少。 药物作用方式 局部作用：不经血液循环，仅在用药局部发挥作用。 吸收作用：药物吸收入血后，经过血液循环达到作用部位发挥作用。 3.药物作用的基本规律1.药物作用的选择性药物有选择地作用于机体的某些组织、器官，对其他组织无影响或影响小。是临床选药的依据；选择性高，药理活性高，疗效好选择性是相对的。剂量增加，选择性降低。2.药物作用的两重性1.治疗作用:符合用药目的，达到防治效果的作用2.不良反应：不符合用药目的，甚至给病人带来痛苦的反
3、应。副作用：药物本身固有的，在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的反应。毒性反应：药物剂量过大或用药时间过长所引起的机体损伤性反应。急性毒性：用药后立即出现。 多损害循环、呼吸和神经系统。 慢性毒性：长期用药后出现。 多损害肝、肾、骨髓、内分泌。包括“ 三致” 变态反应（过敏反应）：少数免疫反应异常患者，受某些药物刺激后发生的免疫异常反应与毒性反应的区别：与剂量和疗程无关；与药理作用无关；不可预知。后遗效应：停药后，血药浓度降到阈浓度以下时残存的效应。继发作用：药物治疗作用所引发的不良后果。三致作用：致畸胎、致突变、致癌。特异质反应:3.药物作用的差异性种属差异：不同种的动物对药物反应不同种族差异
4、：不同人种对药物反应不同个体差异：高敏性： 耐受性： 4.药物作用的量效关系1.剂量的概念1、阈剂量(threshold dose)即最小有效量(minimal effective dose)：2、有效量(effective dose)或治疗量(therapeutic dose)：3、最小中毒量(minimal toxic dose)：4、中毒量(toxic dose)：5、致死量(lethal dose)：6、极量：2.量效关系曲线1. 药物只有达到最小有效剂量才能起效2. 在一定范围内药物剂量与效应成正比3. 药物有最大效应4. 在效应为50%最大效应时，机体对药物反应最敏感3.治疗指数与
5、安全范围治疗指数TI（therapeutic index）：LD50/ED50或TD50/ED50。TI越大，表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量）之间的距离越远，越安全。安全范围：ED95与TD5之间的剂量距离，越大越安全。有时用ED99与TD1之间的距离表示。4.药物作用的机理改变细胞周围环境的理化性质补充机体所缺乏的物质对神经递质、介质或激素的影响作用于一定的靶的1.受体 2.离子通道 3.酶4.载体分子 5.受体学说1.受体的概念：首先与药物起反应的细胞成分，存在于细胞膜上或细胞浆内，是蛋白质性质的大分子，在体内有特定分布点2.受体的特性数目有限：有饱和性、竞争性。特异性，即严格的立体专
6、一性。受点：指受体分子中与药物结合的某些活性基团。高度敏感性3.药物与受体的作用Drug：DReceptor：R Effect：E 药物与受体的作用占领学说基本观点：R 必须与D 结合后才被活化，药效与被占领的受体数目成正比。 D 与 R 之间具有结合的能力，称：亲和力，用1/ KD 表示。 D 与R 结合后引起E 的能力称为：内在活性（a ）。 从量效关系曲线看亲和力、内在活性4.根据内在活性将药物分类纯激动剂（agonist，Ag）：a=1.0纯拮抗剂（antagonist，Ant）：a=0部分激动剂（partial agonist）：0a15.竞争性拮抗拮抗剂与激动剂相互竞争与受体结合，
7、可降低激动剂与受体结合的亲和力，但不降低内在活性6.非竞争性拮抗拮抗剂可降低激动剂与受体结合的亲和力、内在活性6.药物的构效关系结构近似的药物具有相似或相反的作用。具有光学活性的药物，一般“左旋体”有效。左旋氯霉素，左旋肾上腺素。光学活性不同，作用完全不同。 奎尼丁：抗心律失常； 奎宁：抗疟 第三章 药物代谢动力学（药代动力学）1.药物的跨膜转运1.被动转运（passive transport）1.特点：从浓度高的一侧转运向浓度低的一侧，顺着浓度梯度差通过生物膜。转运过程不消耗能量，不需要载体，各药物之间没有竞争抑制现象，没有饱和性。当生物膜两侧药物浓度达到平衡状态时，转运即停止。简单扩散：属
8、于脂溶性扩散2.影响简单扩散的因素非解离型、分子量小、极性小、脂溶性高的药物易于通过生物膜。结论：酸性药物在酸性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在碱侧。碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在酸侧。水溶扩散2.主动转运逆差转运，需要载体，消耗能量，与膜两侧的浓度差无关。有饱和性，在两个由相同载体进行主动转运的药物之间存在着竞争性抑制。有特异的选择性。易化扩散特点：顺差、需载体，耗能、快速3.特殊转运2.吸收（absorption）药物从用药部位向血液循环中转运的过程。多数药物的吸收属于被动转运。影响药物吸收的因素1.给药途径经肠给药：口服、舌下、
9、直肠非经肠给药：肌内注射、皮下注射、静脉注射、吸入、皮肤口服给药吸收途径：肠道内吸收-通过毛细血管-肝门静脉-体循环。影响因素：药物性质，胃内容物，胃肠蠕动速度，首关效应等。首关效应（first pass effect）：首过效应，第一关卡效应；药物在肠粘膜上皮细胞内、肝脏内通过时，被某些酶灭活代谢，进入体内循环的药物量减少，这一过程称为首关效应或首过消除。舌下含服或直肠给药时，直接吸收入体循环，不经过肝门静脉，因此无首过消除效应。其他注射给药：吸收途径：注射局部血管-体循环吸入给药：吸收途径：肺泡-肺部毛细血管-体循环皮肤给药2.生物利用度(bioavailability)血管外给药, 药物
10、被机体吸收利用的程度绝对生物利用度= 吸收药量 / 给药量 相对生物利用度= 待检样品AUC / 标准品AUC3.分布 (distribution)药物随血液循环进入各器官、组织甚至细胞内的过程。影响因素药物与血浆蛋白的结合 药物理化性质及体液pH 值 器官血流量与组织亲和力 体内屏障 4.生物转化（metabolism）1.药物的化学结构发生变化分两个步骤：第一步，在酶的催化下进行氧化、还原或水解等。药物经过转化后，药理活性可能出现、增加、减弱或被灭活。失活占大部分。因此，药物的生物转化也是药物自机体内消除的方式这一。第二步，药物或其代谢产物与体内的某些物质，如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等结合
11、，或发生甲基化或乙酰化。结合以上基团后，药物极性增加，水溶性增加，活性减弱或消失，同时也有利于排出体外。 2.催化转化的酶1.专一性酶：特点：具有专一性（选择性），如乙酰胆碱酶、单胺氧化酶等； 2.非专一性酶，即肝脏微粒体混合功能酶系统。 存在于肝脏的微粒内，参与多种化合物的转化，与药物的代谢密切相关，因此又称为肝药酶。其中主要的酶为P450（ 细胞色素P450）。肝药酶的特点个体差异大：先天，年龄，营养状态，机体功能状态，疾病等均可影响其含量及活性； 数量有限，对药物的代谢转化有饱和性。经相同途径代谢的药物相互竞争，相互抑制代谢。可被药物诱导或抑制：肝药酶诱导剂，使药酶的数量增加，或活性提高
12、。如：苯妥英钠，巴比妥类；肝药酶抑制剂，使药酶的数量减少，或活性降低。如：氯霉素，异烟肼。5.排泄（excretion）药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。排泄器官：肾、肺、胆汁及腺体（乳腺，汗腺，唾液腺）。排泄方式：被动转运，少数为主动转运。1.肾脏排泄及影响因素药物脂溶性：脂溶性高，极性低，非解离型药物易于被再吸收，自尿中排泄少而慢。尿液pH与药物解离度：酸性药物在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄减少。碱化尿液增加酸性尿液排泄。竞争分泌通道：2.胆汁排泄途径：肝脏-胆汁-小肠-粪便肝-肠循环3.其他排泄途径乳汁排泄乳汁呈弱酸性唾液、泪液、汗液药代动力学的基本概念
13、和参数6.时量曲线（time-concentration curve）1.时量曲线的绘制： 健康志愿者 给药 于给药后不同时间分别取血，测量血药浓度。曲线的绘制：以血药浓度为纵座标，时间为横座标。2.时量曲线的意义反映了药物在体内的吸收、分布、消除规律：上升相（上升肢）：表示以吸收、分布为主的体内过程；下降相（上降肢）：表示以代谢、排泄为主的体内过程。反映药物起效快慢，作用的强度（峰浓度高或低），以及维持时间的长短7.药物消除（elimination）动力学研究药物从血浆中消除的规律，即研究药物的分布、代谢、排泄过程的规律。1.两种消除类型：1.一级消除动力学（first-order kine
14、tics of elimination）又称定比消除，恒比消除，线性消除。其特点如下：消除速率与血药浓度成正比： dc/dt=-kc消除t1/2（ 即血浆半衰期）= 0.693/K， 是一个恒定值； 临床上绝大多数药物都按照一级动力学规律进行消除。 2.零级消除动力学（zero-order kinetics of elimination）又称定量消除，恒速消除。其特点如下：消除速率是一个恒定值，与血药浓度无关。 dc/dt=-k这个恒定的速率就是最大消除速率； 消除t1/2=0.5C0/K， 是一个随时在变化的值； 临床上只有少数药物按照零级消除动力学进行消除。 2.血浆（消除）半衰期（half life-time, t1/2）血浆药物浓度下降一半所需要的时间。t1/2 短的药物消除迅速，如青霉素（t1/2=0.5-1.0h）t1/2 长的药物消除缓慢，如地高辛（ t1/2 =33-36h）； 洋地黄毒甙，因肠肝循环（27% ），t1/2 长达5-7 天。 经过5个t1/2，药物可消除95%以上血中存留的药量（%）（一次给药）1个t1/2后50%2个t1/2后25%3个t1/2后12.5%4个t1/2后6.25%5个t1/2后3.125%6个t1/2后1.5625%连续恒速给药按照t1/2间隔给药（多次给药）首剂加倍第四章 影响
