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1、真菌感染及抗真菌感真菌感染及抗真菌感真菌感染及抗真菌感真菌感染及抗真菌感 染药物的临床应用染药物的临床应用染药物的临床应用染药物的临床应用 药师讲座药师讲座药师讲座药师讲座 暨南大学药学院药理教研室暨南大学药学院药理教研室 吕俊华 吕俊华 教授教授 Email: Tel: 13660638001 随着诱因（广谱抗生素、糖皮质激素等的广泛使用，随着诱因（广谱抗生素、糖皮质激素等的广泛使用， 器官移植和导管技术的开展，肿瘤化疗药物与放疗器官移植和导管技术的开展，肿瘤化疗药物与放疗 技术的发展，技术的发展， HIV感染人数的剧增等）增多，真菌感染人数的剧增等）增多，真菌 对人类的感染率和致死率也明显
2、增加。对人类的感染率和致死率也明显增加。 Alvarez-Lerma等调查等调查641个个ICU的的1562例患者时例患者时 发现，发现，15.9%可分离出致病真菌、可分离出致病真菌、7.7%并发真菌临并发真菌临 床感染，其中白念珠菌感染者占床感染，其中白念珠菌感染者占68.9%。 . . 概述概述概述概述 Wisplinghoff等对美国等对美国49家医院家医院24179例菌血症的例菌血症的 调查发现，有调查发现，有9.5%由真菌引起，其中由真菌引起，其中9%是念珠菌。是念珠菌。 Lopez-Medrano等在等在Castilla y Leon 和和 Cantabria 地区仅地区仅1998
3、-1999年就发现年就发现50例例侵袭性曲霉病，而侵袭性曲霉病，而 且它是免疫功能低下患者的主要致死原因之一。且它是免疫功能低下患者的主要致死原因之一。 侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之 一，念珠菌病病死率达一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性曲霉病病死率，侵袭性曲霉病病死率 达达50%以上。以上。 真菌感染治疗的问题：真菌感染治疗的问题：真菌与哺乳动物细胞同真菌与哺乳动物细胞同 属于真核细胞，抗真菌药物作用于真菌细胞同时，属于真核细胞，抗真菌药物作用于真菌细胞同时， 也易对人体细胞产生也易对人体细胞产生毒性毒性作用；此外，临床治疗真作用；
4、此外，临床治疗真 菌感染的菌感染的药物有限药物有限、用药、用药剂量较大剂量较大、疗程长疗程长，因此，因此 不良反应较多，毒性较大，成为临床应用抗真菌药不良反应较多，毒性较大，成为临床应用抗真菌药 的主要瓶颈。的主要瓶颈。 临床合理选择和应用抗真菌药物治疗真菌感染显得临床合理选择和应用抗真菌药物治疗真菌感染显得 至关重要。至关重要。 真菌感染的危险因素真菌感染的危险因素 广谱强效抗生素应用广谱强效抗生素应用 免疫抑制剂广泛使用免疫抑制剂广泛使用 癌症患者放疗、化疗癌症患者放疗、化疗 留置留置V导管、导尿管、脑室引流管导管、导尿管、脑室引流管 烧伤病人烧伤病人 器官移植患者器官移植患者 糖尿病患者
5、糖尿病患者 艾滋病等免疫缺陷患者增多艾滋病等免疫缺陷患者增多 真菌感染特点真菌感染特点真菌感染特点真菌感染特点真真菌感染病情进展迅速菌感染病情进展迅速- 变化变化快快 高高高高死亡率死亡率死亡率死亡率：念念 珠菌感染病死珠菌感染病死 率率-40%40% 院内感染率院内感染率院内感染率院内感染率 高高高高，如，如血液血液 感染的第四位感染的第四位 低低低低临床诊断率临床诊断率临床诊断率临床诊断率， 85%的播散性念珠的播散性念珠 菌病人未能及时和菌病人未能及时和 正确的诊断正确的诊断 低低低低实验室诊断率实验室诊断率实验室诊断率实验室诊断率 . .抗真菌药物作用靶点及药物抗真菌药物作用靶点及药物
6、抗真菌药物作用靶点及药物抗真菌药物作用靶点及药物 抗真菌药作用靶点及药物抗真菌药作用靶点及药物 1)1)作用细胞壁作用细胞壁 （1 1）-（1,3）-D葡聚糖合成酶抑制剂葡聚糖合成酶抑制剂 如如棘白菌素棘白菌素 类：类：卡泊芬净卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净米卡芬净（micafungin）, , 它们分子大、生物利用度低、活性弱；它们分子大、生物利用度低、活性弱； （2 2）几丁质几丁质合成酶抑制剂如合成酶抑制剂如 nikkomycins, polyoxin， 其疗效取决于菌体其疗效取决于菌体几丁质几丁质含量；含量； （3 3）甘露糖蛋白抑制剂如）甘露糖蛋白抑制剂如贝那诺米星贝那
7、诺米星和和普那米星普那米星（肝（肝 毒大）。毒大）。 2)2)作用细胞膜作用细胞膜（麦角固醇）（麦角固醇） （1 1）唑类：）唑类： 咪唑类咪唑类 如酮康唑、咪康唑、联苯苄唑、益康唑、克如酮康唑、咪康唑、联苯苄唑、益康唑、克 霉唑；霉唑； 三唑类三唑类 如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑；如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑； （2 2）多烯类：两性霉素）多烯类：两性霉素、制霉菌素、克念霉素、帕、制霉菌素、克念霉素、帕 曲霉素、曲霉素、灰黄霉素灰黄霉素等，（部分药物肝脏毒性大）；等，（部分药物肝脏毒性大）； （3 3）烯丙胺类：萘替芬、）烯丙胺类：萘替芬、特比萘芬特比萘芬、布特奈芬（抗菌、布特奈芬（抗菌 谱
8、窄）；谱窄）； （4 4）作用于鞘脂的金担子素、鲁司米星、）作用于鞘脂的金担子素、鲁司米星、 khafrefungin（活性较弱，活性较弱， 抗菌谱较窄抗菌谱较窄）。）。 抗真菌药作用靶点及药物抗真菌药作用靶点及药物 3)3)抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 （1 1）粪壳菌素类如）粪壳菌素类如GM222712，GM237354， GM19363-体外活性大，处于研究中；体外活性大，处于研究中； （2 2）Cispentacin- BAY108888，II期临床试验中，主期临床试验中，主 要障碍是与几种氨基酸存在拮抗作用；要障碍是与几种氨基酸存在拮抗作用；Azoxybacilin (研究中，体外有
9、广谱抗真菌活性研究中，体外有广谱抗真菌活性)。 4)4)抑制核酸抑制核酸 如氟胞嘧啶：如氟胞嘧啶：5-5-氟胞嘧啶，氟胞嘧啶，（极易 耐药，需联合用药）。 5)5)其它其它 环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特。环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特。 上述药物中，具有疗效显著、抗菌谱广、安全低毒等上述药物中，具有疗效显著、抗菌谱广、安全低毒等 特点的是唑类药物。特点的是唑类药物。 抗真菌药作用靶点及药物抗真菌药作用靶点及药物 2000年后上市新抗真菌药年后上市新抗真菌药 抗真菌抗生素（抗真菌抗生素（3种）种） 卡泊芬净卡泊芬净（caspofungin) Cancidas MK-0991 Merck16:935
10、-64 医学重要的酵母菌分类医学重要的酵母菌分类 Segal B, Bow EJ, Menichetti F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64 1. 1. 念珠菌病念珠菌病念珠菌病念珠菌病 (Candidiasis )(Candidiasis ) 概念概念概念概念 念珠菌属所致的原发或继发性感染念珠菌属所致的原发或继发性感染念珠菌属所致的原发或继发性感染念珠菌属所致的原发或继发性感染 表现为急性、亚急性或慢性炎症表现为急性、亚急性或慢性炎症表现为急性、亚急性或慢性炎症表现为急性、亚急性或慢性炎症 可侵犯皮肤、粘膜、指（趾）甲可侵犯皮肤、粘膜、指（趾）甲可
11、侵犯皮肤、粘膜、指（趾）甲可侵犯皮肤、粘膜、指（趾）甲 及内脏器官及内脏器官及内脏器官及内脏器官 临床分型临床分型临床分型临床分型 1)1) 皮肤念珠菌病皮肤念珠菌病皮肤念珠菌病皮肤念珠菌病 念珠菌性间擦疹念珠菌性间擦疹念珠菌性间擦疹念珠菌性间擦疹 念珠菌性甲沟炎念珠菌性甲沟炎念珠菌性甲沟炎念珠菌性甲沟炎 念珠菌性甲真菌病念珠菌性甲真菌病念珠菌性甲真菌病念珠菌性甲真菌病 先天性念珠菌病先天性念珠菌病先天性念珠菌病先天性念珠菌病 慢性皮肤粘膜念珠菌病慢性皮肤粘膜念珠菌病慢性皮肤粘膜念珠菌病慢性皮肤粘膜念珠菌病 2)2)2)2)粘膜念珠菌粘膜念珠菌粘膜念珠菌粘膜念珠菌 鹅口疮鹅口疮鹅口疮鹅口疮 念
12、珠菌性口角炎念珠菌性口角炎念珠菌性口角炎念珠菌性口角炎 念珠菌性外阴阴道炎念珠菌性外阴阴道炎念珠菌性外阴阴道炎念珠菌性外阴阴道炎 念珠菌性龟头包皮炎念珠菌性龟头包皮炎念珠菌性龟头包皮炎念珠菌性龟头包皮炎 3)3)3)3)系统性念珠菌病系统性念珠菌病系统性念珠菌病系统性念珠菌病 消化道念珠菌病消化道念珠菌病消化道念珠菌病消化道念珠菌病 肺部念珠菌病肺部念珠菌病肺部念珠菌病肺部念珠菌病 其它：肾盂肾炎、膀胱炎、心内膜炎及其它：肾盂肾炎、膀胱炎、心内膜炎及其它：肾盂肾炎、膀胱炎、心内膜炎及其它：肾盂肾炎、膀胱炎、心内膜炎及 脑膜炎等脑膜炎等脑膜炎等脑膜炎等 治疗方法治疗方法治疗方法治疗方法 1 1）
13、一般疗法）一般疗法）一般疗法）一般疗法 去除诱因去除诱因去除诱因去除诱因 加强营养，增强体质，提高免疫力加强营养，增强体质，提高免疫力加强营养，增强体质，提高免疫力加强营养，增强体质，提高免疫力 保持患部清洁保持患部清洁保持患部清洁保持患部清洁 2 2 2 2）局部治疗）局部治疗）局部治疗）局部治疗 主要用于皮肤粘膜念珠菌病主要用于皮肤粘膜念珠菌病主要用于皮肤粘膜念珠菌病主要用于皮肤粘膜念珠菌病 阴道念珠菌病阴道念珠菌病阴道念珠菌病阴道念珠菌病 3%3%碳酸氢钠碳酸氢钠碳酸氢钠碳酸氢钠溶液冲洗后放入溶液冲洗后放入溶液冲洗后放入溶液冲洗后放入制制制制 霉菌素霉菌素霉菌素霉菌素片剂或栓剂或片剂或栓
14、剂或片剂或栓剂或片剂或栓剂或达克宁达克宁达克宁达克宁栓剂栓剂栓剂栓剂 口腔粘膜念珠菌病口腔粘膜念珠菌病口腔粘膜念珠菌病口腔粘膜念珠菌病 含服含服含服含服克霉唑克霉唑克霉唑克霉唑片或片或片或片或二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素 溶液雾化吸入溶液雾化吸入溶液雾化吸入溶液雾化吸入 皮肤念珠菌病皮肤念珠菌病皮肤念珠菌病皮肤念珠菌病 外搽各种外搽各种外搽各种外搽各种抗真菌药剂抗真菌药剂抗真菌药剂抗真菌药剂霜剂霜剂霜剂霜剂 念珠菌性龟头炎念珠菌性龟头炎念珠菌性龟头炎念珠菌性龟头炎 外搽外搽外搽外搽各种抗真菌药剂各种抗真菌药剂各种抗真菌药剂各种抗真菌药剂霜剂霜剂霜剂霜剂 3 3 3 3）全身治疗）全身治疗）
15、全身治疗）全身治疗 斯皮仁诺斯皮仁诺斯皮仁诺斯皮仁诺（伊曲康唑）（伊曲康唑）（伊曲康唑）（伊曲康唑） 系统性感染：系统性感染：系统性感染：系统性感染：200mg/200mg/日日日日3 36 6周周周周 皮肤损害：皮肤损害：皮肤损害：皮肤损害： 200mg/200mg/日日日日2 2周周周周 阴道和龟头处感染：阴道和龟头处感染：阴道和龟头处感染：阴道和龟头处感染：400mg/400mg/日单剂日单剂日单剂日单剂 一次或一次或一次或一次或200mg/200mg/日日日日3 35 5日日日日 氟康唑：氟康唑：氟康唑：氟康唑： 系统性感染：首剂系统性感染：首剂系统性感染：首剂系统性感染：首剂400mg/400mg/日，日，日，日， 以后以后以后以后200mg/200mg/日，维持至日，维持至日，维持至日，维持至2 24 4周周周周 皮肤损害：皮肤损害：皮肤损害：皮肤损害：50mg/50mg/日日日日1 12 2周周周周 阴道和龟头处感染：阴道和龟头处感染：阴道和龟头处感染：阴道和龟头处感染：150mg150mg单剂一次。单剂一次。单剂一次。单剂一次。 酮康唑：酮康唑：酮康唑：酮康唑： 肝毒性大肝毒性大肝毒性大肝毒性大，目前使用很少，目前使用很少，目前使用很少，目前使用很少 制霉菌素：制霉菌素：制霉菌素：
