抗癌药物作用机理与作用靶点

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1、抗癌药物作用机理及作用靶点 1、 常见抗癌药物总作用机理 二、常见抗癌药物作用机理 1. 氮芥 氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。为双氯乙胺类烷化剂的代表，它是 一高度活泼的化合物。 【药理作用】本品进入体内后，通过分子内成环作用，形成高度活泼的乙烯亚胺离子， 在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团(如蛋白质的羧基、氨基、巯基、核酸 的氨基和羟基、磷酸根)结合，进行烷基化作用。氮芥最重要的反应是与鸟嘌呤第7位氮共价 结合，产生DNA 的双链内的交叉联结或DNA 的同链内不同碱基的交叉联结。G1期及M 期 细胞对氮芥的细胞毒作用最为敏感，由G1期进入S 期延迟。 【适应症】主

2、要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他 肿瘤，对急性白血病无效。与长春新碱(VCR)、甲基卡肼(PCZ)及泼尼松(PDN)合用治疗霍奇 金病有较高的疗效，对卵巢癌、乳腺癌、绒癌、前列腺癌、精原细胞瘤、鼻咽癌(半身化疗 法)等也有一定疗效;腔内注射用以控制癌性胸腹水有较好疗效;对由于恶性淋巴瘤等压迫 呼吸道和上腔静脉压迫综合征引起的严重症状，可使之迅速缓解。 2.环磷酰胺 环磷酰胺为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物，是临床常用的烷化剂类免疫剂。 【药理作用】该品在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转 化成醛磷酰胺，而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰胺

3、氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤 细胞有细胞毒作用。环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰 DNA 及 RNA 功能，尤以对前者的影响更大，它与DNA 发生交叉联结，抑制DNA 合成，对S 期作 用最明显。 【适应症】该品为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解 释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺(或称磷酰胺氮芥)，而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外 本品还具有显著免疫作用。临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、 宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。也可用于类风湿关节炎、儿 童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。 3. 塞替派 本

4、品为20 世纪50 年代初期合成的抗肿瘤药，是乙烯亚胺类烷化剂的代表。 【药理作用】塞替派为细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不稳定的亚乙基亚 胺基，具有较强的细胞毒作用。塞替派是多功能烷化剂，能抑制核酸的合成，与DNA 发生 交叉联结，干扰DNA 和RNA 的功能，改变DNA 的功能，故也可引起突变。体外试验显示 可引起染色体畸变，在小鼠的研究中可清楚看到有致癌性，但对人尚不十分清楚。近年来证 明本品对垂体促卵泡激素含量有影响。 【适应症】本品对卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、消化道肿瘤、肺癌及癌性胸腹水均有较好 疗效。1、卵巢癌:适用于卵巢癌非根治术后、腹腔播散伴有腹水、小骨分转移、肺转移伴

5、 有胸水等，有效率可达40%。2、乳腺癌:适用于非根治术后，皮肤转移、肺转移伴胸水及 根治性手术辅助治疗，有效率为60%。3、膀胱癌:对膀胱癌晚期或手术后患者，可以此进 行膀胱灌注。4、其他肿瘤:胃肠道腺癌、恶性淋巴瘤、子宫颈癌、恶性黑色素瘤、胰腺癌、 肺癌、甲状腺癌等。 4.卡莫司汀 卡莫司汀属于亚硝脲类代表药。 【药理作用】本品及其代谢物可通过烷化作用与核酸交链，亦有可能因改变蛋白而产生 抗癌作用。在体内能与DNA 聚合酶作用，对增殖期细胞各期都有作用，对兔子及小鼠有致 畸性。 【适应证】因能够通过血脑屏障，故对脑瘤(恶性胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、成神经管 细胞瘤、星形胶质细胞瘤、室管膜瘤)

6、、脑转移瘤和脑膜白血病有效，对恶性淋巴瘤、多发 性骨髓瘤，与其它药物合用对恶性黑色素瘤有效。 5. 白消安片 本药为三甲基磺酸酯类代表药。 【药理作用】属双甲基磺酸酯类的双功能烷化剂，为细胞周期非特异性药物。进入人体 内磺酸酯基团的环状结构打开，通过与细胞的DNA 内鸟嘌呤起烷化作用而破坏DNA 的结 构与功能。本品的细胞毒作用几乎完全表现在对造血功能的抑制，主要表现在对粒细胞生成 的明显抑制作用。其次是血小板和红细胞的抑制，对淋巴细胞的抑制很弱。 【适应证】主要适用于慢性粒细胞白血病的慢性期，对缺乏费城染色体 Ph1 病人效果不佳。也可用于治疗原发性血小板增多症，真性红细胞增多症等慢性骨髓增

7、殖性疾病。 6. 5-氟尿嘧啶 氟尿嘧啶是目前临床上应用最广的抗嘧啶类药物，对多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、 卵巢癌、子宫颈癌、绒毛膜上皮癌、肝癌、膀胱癌等均有一定疗效。体内转化为 5-氟脱氧 尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制 DNA 的合成。对 RNA 的合成也有一定 抑制作用。 【药理作用】本品在体外有较强的细胞毒作用，在体内对多种移植性肿瘤有明显的抗肿 瘤作用。在体内经酶转变为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷，与胸腺嘧啶核苷合成酶的活动中心形成 共价结合，使该酶的活性受到抑制，使胸腺嘧啶核苷生成减少，导致DNA 的生物合成受阻; 此外，它还可变成三磷酸氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物形式掺入

8、RNA 中，从而干扰 RNA 的 正常生理功能，影响蛋白质的生物合成。近年来研究发现，本品的活性代谢物 5-氟尿嘧啶 脱氧核苷及甲撑基四氢叶酸可与胸腺嘧啶核苷合成酶形成三联复合物，阻止胸腺嘧啶核苷合 成酶的活性发挥，从而抑制DNA 的合成。本品对增殖细胞有明显杀灭作用，对S 期细胞特 别明显，但它同时又可延缓G1 期细胞向S 期移行，因而出现自限现象。 【适应证】较广谱。消化系癌(胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等)、乳腺癌、 卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、头颈部癌。 7. 顺铂 【药理作用】本品为铂的金属络合物，作用似烷化剂，主要作用靶点为 DNA，作用于

9、 DNA 链间及链内交链，形成DDPDNA 复合物，干扰DNA 复制，或与核蛋白及胞浆蛋白 结合。属周期非特异性药。 【适应证】为治疗多种实体瘤的一线用药。与 VP-16 联合(EP 方案)为治疗 SCLC 或 NSCLC 一线方案，联合MMC、IFO(IMP 方案)，或NVB 等方案为目前治疗NSCLC 常 用方案，以DDP 为主的联合化疗亦为晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤的主要治疗方案， 与ADM、CTX 等联用对多部位鳞状上皮癌、移行细胞癌有效，如头颈部、宫颈、食管及泌 尿系肿瘤等。“PVB”(DDP、VLB、BLM)可治疗大部分IV 期非精原细胞睾丸癌，缓解率 50%80%。此外，本

10、品为放疗增敏剂，目前国外广泛用于 IV 期不能手术的NSCLC 的局 部放疗，可提高疗效及改善生存期。 8.卡铂 【药理作用】本品为周期非特异性抗癌药，直接作用于 DNA，主要与细胞 DNA 的链 间及链内交联，破坏DNA 而抑制肿瘤的生长。 【适应证】主要用于卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、食管癌、精原 细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤等。 9. 奥沙利铂 【药理作用】本品出现铂类化合物的一般毒性反应。出现种属特异的心脏毒性。本品未 出现顺铂的肾脏毒性，亦无卡铂的骨髓毒性。本品属于新的铂类衍生物，本品通过产生烷化 结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA 的合成及复制。本品

11、与DNA 结 合迅速，最多需15 分钟，而顺铂与DNA 的结合分为两个时相，其中包括一个48 小时后的 延迟相。在人体内给药一小时之后，通过测定白细胞的加合物，可显示其存在。复制过程中 的DNA 合成，其后DNA 的分离、RNA 及细胞蛋白质的合成均被抑制，某些对顺铂耐药的 细胞系，本品治疗有效。 【适应证】用于经氟脲嘧啶治疗失败后的结直肠癌转移的患者，可单独或联合氟尿嘧啶 使用。 10. 卡培他滨 【药理作用】正常细胞和肿瘤细胞都能将 5-FU 代谢为 5-氟-2-脱氧尿苷酸单磷酸 (FdUMP)和 5-氟尿苷三磷酸(FUTP)。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。 首先，FdUMP

12、及叶酸协同因子N5,10-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶(TS)结合形成共价 结合的三重复合物。这种结合抑制 2-脱氧尿嘧啶核苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺 嘧啶核苷三磷酸必需的前体，而后者是DNA 合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细 胞分裂。其次，在RNA 合成过程中核转录酶可能会在尿苷三磷酸(UTP)的部位错误地编 入FUTP。这种代谢错误将会干扰RNA 的加工处理和蛋白质的合成。 【适应证】主要用于晚期乳腺癌、大肠癌，及紫杉醇和蒽环类化疗方案治疗无效的晚期 原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗， 适用于结肠癌辅助化疗，适用于结肠直肠癌的化疗

13、、乳腺癌单药化疗或者联合化疗。 11. 雷替曲塞 【药理作用】新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，能在细胞内潴留，长时间发挥作用，它 对结肠直肠癌细胞系的抑制作用强于 5-氟尿嘧啶。药通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统 将本品主动摄入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合酶的活性，并能在 细胞内潴留，长时间发挥作用。 【适应证】临床用于晚期直肠结肠癌的一线治疗。 12. 阿糖胞苷 【药理作用】本品为主要作用于细胞S 增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA 的合成，干扰细胞的增殖。阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸及阿糖 胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制DNA 聚合酶的合

14、成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷 酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA 聚合及合成。本品为细胞周期特异性药物，对处于S 增殖 期细胞的作用最为敏感，对抑制RNA 及蛋白质合成的作用较弱。 【适应证】适用于急性白血病的诱导缓解期及维持巩固期。对急性非淋巴细胞性白血病 效果较好，对慢性粒细胞白血病的急变期，恶性淋巴瘤。 13. 吉西他滨 【药理作用】本品是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水 溶性类似物，对核糖核苷酸还原酶是一种抑制性的酶作用物的替代物，这种酶在DNA 合成 和修复过程中，对所需要的脱氧核苷酸的生成是至关重要的。 【适应证】用于胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌

15、、膀胱癌，用于抗天花病毒处 临床前。 14. 培美曲塞 【药理作用】抗叶酸代谢药物，它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥 作用。体外试验可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等 叶酸依赖性酶，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成。 【适应证】联合顺铂用于治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤。 15. 羟基脲 【药理作用】周期特异性药物，选择性杀灭 S 期细胞。本品是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，可阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸，干扰嘌呤及嘧啶碱基生物合成，选择性地阻碍 DNA 合成，对RNA 及蛋白质合成无阻断作用。 【适应证】要用于慢性粒细胞性白血病，转移性黑色

16、素瘤，可作为同步化药物提高肿瘤 对放化疗的敏感性。 16. 6-巯嘌呤 【药理作用】6-MP 的化学结构与次黄嘌呤相似，唯一不同的是分子中6 位C 上由巯基 取代了羟基。6-MP 通过竞争性抑制次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，使PRPP 分子中的磷 酸核糖不能向鸟嘌呤及次黄嘌呤转移，阻断嘌呤核苷酸的补救合成途径。6-MP 可在体内经 磷酸核糖化而生成6-MP 核苷酸，并以这种形式抑制IMP 转变为AMP 及GMP 的反应。由 于6-MP 核苷酸结构与IMP 相似，还可以反馈抑制PRPP 酰胺转移酶而干扰磷酸核糖胺的形 成，从而阻断嘌呤核苷酸的从头合成。 【适应证】急性白血病、绒毛膜癌和恶性葡萄胎有效。 17.阿