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1、1,第四十四章 抗病毒药及抗真菌药,南华大学药学与生物科学学院药理学教研室 张海涛 Email:,2,第一节 抗病毒药（ Antivirus Drugs）,3,病毒,定义：一类个体微小，结构简单，只含单一核酸（DNA/RNA），必须在活细胞内寄生并以复制方式增殖的非细胞型微生物 分类：DNA病毒、RNA病毒、DNA/RNA病毒,4,病毒的危害,人类目前发现的病毒有4000多种，各种病毒差异很大，种类很多； 约75的人类传染病是由病毒引起，其中很多严重危害人类健康,3000BC，埃及孟非思壁画中长老患小儿麻痹症。,5,HIV,疱疹,天花病毒,HSV,天花,AIDS,6,SARS,非典,禽流感,7
2、,病原微生物中最小的一种，体积20300 nm，可通过滤菌器 非细胞型微生物，无完整细胞结构，利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖,病毒的特点,8,病毒的生物合成,指病毒粒入侵宿主细胞到最后细胞释放子代毒粒的过程 主要有 吸附（adsorption）穿入（penetration）易感细胞 脱壳（uncoating） 合成核酸多聚酶 合成核酸（nucleic acid synthesis） 合成蛋白质及翻译后修饰（posttranslational processing） 组装（packaging and assembly）成病毒颗粒 从宿主细胞释放出更多的病毒体,9,病毒的复制过程,10,病毒
3、的生物合成及抗病毒药作用环节,11,抗病毒药物 影响病毒复制周期的某个环节 理想：只干扰病毒复制，不影响正常细胞代谢 实际：抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体产生毒 性，至今没有一种抗病毒药物可达到理想目的 只是对病毒抑制，不能直接杀灭 一些病毒性疾病，只能用疫苗预防，没有治疗药物,研究抗病毒药物的困难 病毒无自己的代谢系统，必须靠宿主细胞进行复制 某些病毒极易变异,12,抗病毒药的分类,按病毒种类分类：广谱抗病毒药、抗RNA病毒药和抗DNA病毒药。 按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。 按药物来源和化学结构与性质分类：化学合成药物、生物制剂。 按作用
4、机制或靶点分类：阻止吸附穿透药（抗体）、干扰脱壳药（金刚烷胺）、抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药）、抑制蛋白质合成药（干扰素）、干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、抑制病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）等。,13,常用抗病毒药,一、广谱抗病毒药 二、抗RNA病毒药 抗艾滋病病毒药 抗流感病毒药 三、抗DNA病毒药 抗疱疹病毒药 抗肝炎病毒药,14,广谱抗病毒药,一、 嘌呤或嘧啶核苷类似药： 利巴韦林 Ribavirin 二、 生物制剂 干扰素 Interferon 胸腺肽1 Thymosin1 转移因子 Transfer factor,15,
5、利巴韦林,又名病毒唑（virazole），人工合成的鸟嘌呤类似物 【药理作用】：广谱抗病毒药，对DNA 、RNA病毒均有抑制作用，还能特异性抑制流感病毒蛋白合成,对呼吸道合胞病毒、流行性出血热病毒、甲型肝炎病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、腺病毒、带状疱疹病毒和各种流感病毒均有抑制作用,16,尚未完全明了 （1）利巴韦林在细胞内磷酸化为一、二和三磷酸ribaverin，其中三磷酸ribaverin为其细胞内主要形式，占80，其细胞内t1/22 h （2）一磷酸型竞争性抑制一磷酸肌苷脱氢酶，干扰三磷酸鸟苷的合成； （3）三磷酸型竞争性抑制病毒RNA聚合酶，阻碍mRNA的转录过程 （4）ribavir
6、in在细胞内可能有多靶点，其相互间可表现出协同抗病毒作用,作 用 机 制,17, 口服吸收好：甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染 气雾剂喷雾：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等 感染早期静脉滴注：流感、副流感病毒肺炎、小儿腺病毒肺炎、拉萨热和病毒性出血热等 滴鼻：甲、乙型流感 乳膏剂：带状疱疹和生殖器疱疹 滴眼剂：流行性结膜炎、单疱病毒角膜炎等,临床应用,18,腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等 动物实验表明本药有致畸作用，孕妇忌用,不良反应,19,20,干扰素 Interferon，IFN,1、性质与种类：蛋白质，为一类强有力的细胞因子。目前已被证明有抗病毒作用的IFNs有三种，即IFN-
7、、和 2、产生：几乎所有细胞均能在病毒感染及多种其他刺激下产生IFN和；而IFN-的产生仅限于T淋巴细胞和自然杀伤细胞,21,3、药理作用 IFNs具有抗病毒、免疫调节和抗增生作用。 IFN-和具有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用。IFN-的抗病毒和抗增生作用较弱，但免疫调节作用较强,干扰素 Interferon，IFN,22,抗病毒作用,广谱：可抑制绝大多数动物病毒，DNA病毒敏感性较低 IFNs作用环节：对病毒穿透细胞膜过程、脱壳、mRNA合成、蛋白翻译、病毒颗粒组装和释放均可产生抑制作用 病毒对IFNs的敏感性：主要作用环节因病毒而有所不同，不同病
8、毒对IFNs的敏感性差异较大,23,抗病毒作用机制,IFNs与细胞内特异性受体结合，进而影响相关基因，导致抗病毒蛋白的合成。已知IFNs诱导的酶有三种： 蛋白激酶：导致延长因子磷酸化，抑制病毒肽链启动 寡异腺苷酸合成酶：激活RNA酶，降解病毒mRNA 磷酸二酯酶：降解tRNA末端核苷，抑制病毒肽链延长 IFNs通过抗病毒作用和免疫调节作用而抗病毒感染,24,临床应用,临床用于多种病毒感染性疾病 慢性肝炎 流感、病毒性心肌炎 流行性腮腺炎 乙型脑炎 广泛用于抗肿瘤,25,胸腺肽1 （Thymosin1）,Thymosin1为一组免疫活性肽，可诱导T细胞分化成熟，并调节其功能 临床用于慢性肝炎、艾
9、滋病、其他病毒性感染和肿瘤的治疗或辅助治疗,26,转移因子（Transfer factor,TF）,来源与性质：是从健康人白细胞提取出的一种核苷肽，无抗原性 药理作用：可以将供体细胞(donor)的免疫信息转移给未致敏的受体细胞(receptor)，从而使受体细胞获得供体样的特异性和非特异性细胞免疫功能，其作用可以持续6个月,27,本药可起到佐剂作用 临床应用：先天性和获得性免疫缺陷病、 病毒感染、霉菌感染和肿瘤等的辅助治疗,转移因子（Transfer factor,TF）,28,一、抗艾滋病病毒药,抗RNA病毒药,二、抗流感病毒药,29,AIDS 获得性免疫缺陷综合症 人免疫缺陷病毒I型（H
10、IV-I）RNA逆转录病毒,逆转录酶,病毒RNA,DNA正性链,DNA互补链,前病毒DNA,病毒整合酶,进入宿主基因组,宿主细胞基因复制、蛋白表达,蛋白酶,逆转录酶抑制剂,蛋白酶抑制剂,艾滋病,30,一、抗艾滋病病毒药,目前用于抗HIV的药物主要通过抑制逆转录酶或 HIV蛋白酶发挥作用，分三类：,核苷类逆转录酶抑制药（NRTIs）齐多夫定 非核苷类逆转录酶抑制药（NNRTIs）奈韦拉平 HIV蛋白酶抑制药（PIs）,31,属核苷的类似物，是逆转录酶的抑制剂 第一个上市的抗HIV药。商品名：克度、立妥威,3-叠氮基-3-脱氧胸苷 叠氮胸苷,I 核苷类逆转录酶抑制药（NRTIs） 齐多夫定 ( Z
11、idovudine，ZDV),32,抗病毒作用机制,ZDV进入宿主细胞内，在宿主细胞胸苷激酶的作用下生成一磷酸ZDV，进而在胸苷酸激酶作用下生成二磷酸ZDV，最后在核苷二磷酸激酶作用下生成三磷酸ZDV,33,胸苷激酶是细胞分裂S期的特异酶，因此ZDV 在活化细胞内的抗HIV作用强于在静止细胞内,三磷酸ZDV可产生以下作用： 竞争性抑制三磷酸胸苷掺入病毒DNA链； 终止DNA链延长 因此ZDV抑制HIV逆转录过程，使病毒复制受阻而产生抗病毒作用,34,临床应用,ZDV为治疗HIV感染的首选药 在活化细胞内的抗HIV作用强于静止细胞 口服吸收率65%，体内分布广 联合用药：鸡尾酒疗法 目的：增强疗
12、效、防止或延缓耐药性产生,35,36,不良反应,可引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少、贫血，发生率与用药剂量和疗程有关，多发生在连续用药68周。其骨髓抑制作用可能与一磷酸ZDV可竞争性抑制细胞胸苷激酶有关 本药还有一定骨骼肌和心肌毒性，表现为肌痛、肌无力、心电图异常，停药可恢复 其他不良反应有恶心、头痛、发热、疲乏等 使用本药时应定期查血象和心电图,37,II 非核苷类逆转录酶抑制药 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs,奈韦拉平nevirapine 地拉韦定delavirdine 依法韦伦efavirenz,38,作
13、用机制及特点,它们结合于逆转录酶活性区域附近，改变逆转录酶构象而抑制该酶活性 此类药物的作用机制相似，有关毒性作用和耐药性产生方面也相近。大多此类药物尚在临床试验观察阶段 此类药物的特点有： 不需要磷酸化； 仅对HIV-1有效，对HIV-2无效； 对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用； 易出现耐药性，且本类药物间有交叉耐药现象,39,奈韦拉平Nevirapine,特异性抑制HIV-1逆转录酶，对HIV-2逆转录酶和动物细胞DNA聚合酶无抑制作用 体外抑制HIV-1复制的IC50为0.0020.27g/mL 极易产生耐药毒株，但与ZDV无交叉耐药现象 常与其他抗逆转录病毒药物合用于治疗HIV-
14、1成人和儿童患者 最近一项研究表明，用nevirapine、ZDV和双脱氧肌苷三药合用治疗HIV-1成年患者，52的患者血浆HIV-1 RNA低于每毫升400个拷贝,药理作用与临床应用,40,奈韦拉平Nevirapine,最常见的有药疹（40）、发热、疲劳、头痛、失眠、恶心、肝酶增高 可显著性降低血浆乙炔基雌二醇水平 禁止与利福平、酮康唑合用,不良反应与药物相互作用,41,III HIV蛋白酶抑制药,沙奎那韦（saquinavir） 利托那韦（ritonavir） 奈非那韦（nelfinavir） 英地那韦（indinavir） 安泼那韦（amprenavir）,42,HIV蛋白酶抑制药,1.
15、 选择性抑制HIV蛋白酶：蛋白酶是HIV基因产生的一种特异的酶，能将基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。抑制该酶的活性会产生无感染活性的未成熟的子代病毒 前4药选择性抑制HIV-1蛋白酶，后者对HIV-1和HIV-2蛋白酶均有抑制作用，它们对HIV-1病毒复制均有很强的抑制作用，单药治疗412周可使患者血浆HIV-1 RNA水平下降1001000倍。本类药物对人细胞蛋白酶的亲和力很弱 2. 干扰病毒复制的晚期，与NRTI合用可产生协同作用 3. 病毒易产生耐药性，但比NNRTIs慢,共同特点,43,4. 均被细胞色素P-450（CYP3A4或CYP3A）代谢，可使很多药物
16、的血药浓度明显增高或降低 5. 不良反应：身体脂肪重新分布（出现水牛背、躯干肥胖、面部和外周萎缩）、胰岛素抵抗、高血脂、恶心、呕吐、腹泻和感觉异常等,HIV蛋白酶抑制药,共同特点,44,AIDS的治疗有关问题,1.及时治疗 一般认为血浆HIV RNA每毫升超过2万个拷贝，或血浆CD4细胞低于350/mL就应开始治疗,2. 联合用药 临床研究表明，大多抗HIV药物单用时效果不佳，病毒易产生耐药性。目前很多抗HIV药物的临床研究是在多个抗HIV药物合用的情况下进行的。 1995年以后先后提出了所谓“鸡尾酒疗法（cocktail therapy）”和“高效抗逆转录靶点疗法（HARRT）”,45,AIDS的治疗有关问题,2. 联合用药 逆转录酶抑制药和蛋白酶抑制药分别干扰HIV复制的早期和晚期，因此两类药物合用可双重干扰HIV复制而产生协同作用； ZDV和司他夫定在活化细胞内的抗HIV活性强，而
