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1、Turner 综合症女孩和妇女的诊断与治疗,Turner 综合症(TS),卵巢功能衰竭或缺失 身材矮小 特征性体征,身材矮小,内眦襞,小颌,乳头发育不良或乳头内翻,短第四掌骨或趾骨,凸指甲或指甲发育不良,浮肿 (出生时可见),肘外翻,盾状胸,色素痣,低位耳,蹼颈,足背水肿,颈蹼,后发际低,盾形胸/乳间距宽,肘外翻,色素痣多,4/5掌骨短,凸指甲/小而窄,耳位低/耳廓圆,小下颌,高腭弓,膝外翻,Turner 综合症,一条X 染色体完全或部分缺失 经典型: 45, X 染色体组型 50% Turner 综合症 患者为 45, X 染色体组型 部分缺失型: 一条 X染色体部分缺失 缺失部分累及短臂顶
2、端假常染色体区 (SHOX基因缺失) 可能也存在 一条部分缺失X染色体镶嵌现象 例如: 45, X/46, X,r(X),45,X Turner 综合症,通常因来自父系的生殖细胞减数分裂时染色体分离失误引起 60-80% Turner 综合症女性患者的单条X染色体来自母亲 99% 45,X染色体组型的胚胎无法存活过孕28周 因此我们可以假设纯合45, X 胎儿无法存活，那么存活的均是目前无法认定的镶嵌型,45,X Turner Syndrome,镶嵌型,20-35% Turner 患者为镶嵌型 有些个体体细胞具有一种以上的染色体组型: 例如, 一部分细胞 45, X 和一部分细胞 46, XX
3、 可能因受精后有丝分裂错误造成 5-10% Turner 综合症女患儿具有Y染色体的细胞株,异常 X 染色体,短臂缺失 (Xp-) 缺失远端 Xp22.3 患儿发生卵巢功能衰竭可能性小 等臂染色体 i(X) 一条X染色体具有两条长臂而短臂缺失 环状染色体 r(X) X;Y易位,Davenport and Calikoglu Turner Syndrome In: Pediatric Endocrinology Pescovitz and Eugster Eds. 2004,等臂染色体,环状染色体,Palmer and Reichmann Hum Genet 35, 35-49, 1976,Tu
4、rner 综合症人群中染色体组型,特殊染色体组型危险性,45,X/46,XX 大多仅为轻度 46,X,iXq 发生炎性肠病危险性增高 发生自身免疫性甲状腺炎危险性增高 46,X,r(X) (或具有标记染色体 X) 高危发生学习能力缺失 具有Y染色体物质的染色体组型 发生成性腺细胞瘤危险性增高,流行病学,发生率：约1/2500 存活女婴,诊断问题 先天性心血管疾病 生长和发育 心理和教育问题 成年TS。,诊断问题,定义,存在有表型女性的典型身体特征，同时有另一条性染色体的完全或部分缺失，有或无细胞系镶嵌性。 有45,X细胞群体但无临床症状的个体不能认为是TS。 有表型的男性，不管其核型如何，也不
5、能诊断。 对性染色体结构异常者是否诊断为TS，需要临床判断。 如果Xp22.3带不缺失一般不应诊断为TS。 长臂远端到Xq24缺失个体常常有原发性或继发性闭经，而无矮身高或其它TS特征，诊断为卵巢功能早衰更适合。,出生前诊断,超声检查可疑 表现: 透明颈项增厚 囊性水瘤 主动脉缩窄，左侧心脏缺损 短头畸形 肾脏异常 羊水过多 羊水过少 生长迟缓 “母亲血清四项筛查”异常：(-胎蛋白,HCG,抑制素 A,未结合雌三醇) 超声和母亲血清筛查不是诊断症状，而是TS出生前诊断，必须以核型证实。,出生前诊断,超声和母亲血清筛查是TS出生前诊断。 必须经染色体检查才能确诊。,出生前诊断,很难做出终止妊娠决
6、定 对于已知及未知可预测结局的问题需提供谨慎咨询 个体产后临床特征诊断上存在确认偏倚 45, X胎儿因胸腔积液或膀胱水囊瘤而自发流产 具有异常超声表现的45, X 镶嵌型胎儿比偶尔检测出的45, X 镶嵌型胎儿更可能具有Turner 综合症表现 46, XX/45, X 结局产前很难预测,出生前诊断,产后结局很难预测,特别是镶嵌型病例 产前鉴定所有病例应产后再评价染色体组型 产前咨询包括：症状特征的可变性、矮身高的可能性、卵巢功能障碍、以及这些问题的处理治疗的讨论 。 强调大部分TS个体虽然可能有特殊类型的学习无能，但智力得分值在正常范围之内，大部分TS成年人功能健康与自立。 对不育所进行的奋
7、斗是适应TS生活的最大挑战。,出生后诊断,所有怀疑Turner综合症女患儿都应做核型检查 美国医学遗传学学会推荐应用标准30-细胞的核型 将使10% 镶嵌型检出达到 95%置信度 对于怀疑有未检测到的镶嵌性但高度怀疑TS患儿需进行进一步检查 FISH（荧光原位杂交） 分析分裂中期细胞 皮肤成纤维细胞核型,Y染色体检测 对于以下所有个体需检测“Y” 染色体物质 标记染色体 患儿出现男性化 还需要检查有无性腺或肾上腺肿瘤 假阳性可能是基于Y检测方法的高度灵敏的PCR问题。,出生后诊断,具有“Y” 染色体物质患儿发生成性腺细胞瘤危险性为12% 成性腺细胞瘤可能转变为恶性生殖细胞肿瘤 因此,对于具有Y
8、染色体Turner综合症的个体应进行腹腔镜下预防性性腺切除 对无男性化的45,X个体进行常规SRY或Y染色体存在检验无依据。,染色体核型筛查适应症,具有以下情况的女孩: 无法解释的生长障碍 无法解释青春期延迟或卵巢功能衰竭 主动脉缩窄 暗示Turner 综合症特殊容貌等,TS特殊容貌,50-75%患者表现 指甲发育不良 指甲过度凸起 高腭弓 低位耳 后发际低下 慢性中耳炎 小颌 手或足水肿,3050%患者表现 肘外翻 蹼颈 多色素痣 短第四掌骨,心血管系统,先天性心血管系统缺陷,二叶式主动脉瓣（16%） 主动脉缩窄（11%） 部分肺静脉异位回流（13%） 永存左上腔静脉（13%） 二叶主动脉瓣
9、可能会感染性心内膜炎，导致主动脉缩窄或回流。 二叶主动脉瓣与主动脉壁异常有关，包括升主动脉扩张、动脉瘤生成和主动脉夹层。 以上这些症状在10-15% Turner 患者中发现 蹼颈个体中二叶式主动脉瓣及主动脉缩窄约高4倍,心血管系统: 心电图异常,电轴右偏 异常T 波 房室传导加速 QT期延长,主动脉夹层的风险,罕见, 但致命 通常与以下风险因素有关: 二叶式主动脉瓣 其它主动脉瓣异常 主动脉缩窄或扩张 高血压在TS普遍存在（可治疗的危险因素） 报道有妊娠并发症 10% 发病的个体无危险因素,主动脉夹层,对于那些有主动脉直径异常患者: 积极控制血压 若有静息时心动过速, -阻滞剂是很好的选择
10、连续成像（MRI） 参加剧烈运动是禁忌,心血管筛查,诊断时的所有病人 经心脏病专家评估 对于女婴应进行心超检查 对于年长的女患儿应进行心超和MRI 检查 心电图检查 如果有QTc 延长的患儿避免使用延长QTc 的药物 血压检查 高血压是主动脉扩张和夹层的重要危险因素,心血管筛查,未鉴别出心血管缺陷的TS患者： 影像学再评估: 进入成人期前 妊娠前 高血压进展期 如果开始仅心超检查,当患儿年长配合时可进行MRI 成人后每5-10 年随访 常规监测血压 确诊的高血压应治疗 高血压患儿应监测主动脉容积,TS女孩和妇女心血管筛查和检测方法,心血管常规保健,对具有心血管疾病的病人，由心脏专家决定治疗和监
11、测，监测的频率有个提条件所决定。 单纯的高血压病人通常由儿科医生或者内科医生处理。需要定期检查主动脉直径。 存在BAV、变窄或高血压致主动脉扩张和夹层的风险增加时 应当向病人及其父母说明其危险性 听从医学监测和治疗的必要性 随身携带主动脉疾病的信息卡 提出关于妊娠和适当运动的忠告和建议，不要对心血管系统过大的压力。 在牙科或髋部外科手术之前应给以预防性的抗生素。,主动脉扩张的监测,升主动脉直径正常值与身体大小和年龄有关。 但是特纳综合症的主动脉直径却较大。 主动脉指标的测量都应在收缩期末进行。 升主动脉应当在主动脉瓣的根部环面水平上，与升主动脉长轴垂直的Valsalva窦水平上测量，在窦-管连
12、接处之上10mm。 当发现主动脉根扩大时，建议医学治疗和连续成像检查。 主动脉弓扩大伴有安静状态下心动过速的高血压患者，B受体阻滞剂是最好的治疗选择。,心血管与妊娠,彻底的心脏评价后才能考虑妊娠（心脏MRI成像）。 妊娠相对禁忌症： 心血管缺陷修复 二叶式主动脉瓣 主动脉扩张 高血压 对已经怀孕TS患者，在妊娠期和产后期进行密切的心脏病学观察。,心血管与运动,鼓励特纳综合症病人进行有利于心脏健康的运动，主要是经常性的有氧运动。 竞技运动和激烈等长运动显著增加心率和血压，对于主动脉根扩张的个体会有不利影响 。 由心脏病专家根据最近的磁共振成像决定TS 患者是否适合竞技运动。,泌尿系统,30-40
13、%患者具有畸形 集合系统 (20%) 马蹄肾 (10%) 旋转和位置异常 (5%) 具有泌尿系统畸形的患者发生高血压和尿路感染的危险性增高 在所有TS病人需超声检查，必要时静脉肾盂照影。,眼,内眦赘皮折叠、上睑下垂、眼距过远、上斜的睑裂。 患儿存在红绿色盲（8%） 斜视和远视（25-35%） 12-18个月时由儿科眼科医师进行眼睛检查,耳,中耳炎-发生率高 颅底解剖异常引起耳咽管与中耳之间的异常导致。 胆脂瘤 听力异常 较小年龄TS传导性听力损失 成年期进行性感觉神经性听力损失和/或对高频的听力损失，但也有早在6岁时就可能出现。,耳问题筛查,7-8岁以内每年进行一次仔细的耳镜检查 (有中耳炎病
14、史的患儿需持续更大年龄) 推荐耳鼻喉科医师治疗: 持续中耳积液 ( 3 月) 反复急性中耳炎 对于年长女性有中耳炎或听力丧失的患者应每年进行听力随访 否则每2-3 年应到听力专家那随访,口腔,颅面特征：颅底角度变平，后颅底长度和后颚面减小。 高拱颚，小颌。 反咬合增加。 牙齿发育和形态的异常。 牙根吸收。 建议所有TS女孩在2岁时应就诊于儿科牙科专家， 7岁之前就诊于正牙医生。 GH治疗能够改变颅面比例，所有已GH治疗的TS女孩应定期接受正牙学追踪。 已知心脏畸形的TS女孩牙科治疗前应使用预防性的抗生素药物。,骨骼异常,矮身高-SHOX基因缺失，成年身高比靶身高矮20cm 短颈 肘外翻 膝外翻
15、 短第四掌骨 发生先天性髋关节脱位危险性增高 发生脊柱侧凸和后凸危险性增高（10- 20%） 手腕部马德隆畸形-少见,淋巴腺,外周淋巴水肿 淋巴水肿通常在2岁时缓解 在任何年龄上淋巴水肿都可能出现或重新出现 。 显著淋巴水肿的医学处理 推荐使用降低充血的完全物理疗法 包括皮肤和指甲处理、人工按摩排泄淋巴、加压绷带法、运动疗法四步过程。 利尿剂仅有最低限度的有效性，导致体液、电解质紊乱，避免长期使用。 不要进行脉管外科手术。,自身免疫,自身免疫性甲状腺炎。 儿童期自身免疫性甲状腺疾病普遍存在，可早在4岁时发生。 最近的一项的研究中，24%的病人出现甲状腺机能减退，2.5%的出现甲状腺机能亢进。
16、建议对所有TS病人，4岁后每年筛查甲状腺疾病 乳糜泻的风险性增加 4-6%个体受累 北美儿科胃肠病学等推荐：筛查组织转谷氨酰胺酶IgA抗体 筛查在4岁时开始，每2-5年重复一次。,皮肤,获得性黑色素细胞痣数量增加 黑色素瘤的可能性似乎没有增加。 形成瘢痕倾向,TS生长情况和治疗,TS生长情况,身材矮小是TS常见临床特征 多数身材矮小是由于单一矮小同源盒基因 (SHOX)缺陷引起 SHOX位于 Xp末端的X染色体拟常染色体区域的矮身高同源框基因（SHOX)单倍体不足引起,TS典型生长方式,轻度宫内发育迟缓 婴儿期生长缓慢 儿童期生长障碍 缺乏青春期生长加速 成年平均身高低于遗传目标身高20 cm,生长激素,生长激素分泌通常是正常的 仅对那些相对于预期值生长明显异常的特纳综合症女孩进行生长激素（GH）刺激试验。 预期值依据TS特定的身长或身高生长图表确定。,生长激素治疗,生长激素治疗有效增加TS患者最终身高 大量研究显示患者比计划最终身高增高了近 8 cm 一些研究身高仅增高 0-5 cm 预测成年身高的因素：开始治疗年龄、开始治疗时身高、父母身高、治疗
