copd炎症与抗炎治疗

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1、COPD炎症和抗炎治疗,2018/12/8,2,COPD是一种常见的呼吸系统疾病，近年来发病率不断增高,2002年世界卫生组织（WHO）公布的资料显示，COPD是目前世界上死亡的第五位病因，预计到2020年，COPD将成为第三位死亡病因,Preface (cont),GOLD 2009：COPD的定义,COPD是一种可以预防和治疗的疾病，常伴有一些明显的肺外作用（即全身效应），可对患病个体带来严重后果。 气道不完全可逆性气流受限为其特征。 气流受限通常进行性加重，并与气道对有害微粒或气体的异常炎症反应有关。,www.goldcopd.org,我们已经知道 COPD炎症,COPD是以炎症为核心的

2、多因素构成的疾病。 COPD炎症包括肺部炎症及全身炎症，均与疾病严重程度相关。 肺部炎症：主要表现为中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+ T淋巴细胞，以及TGF，IL-8等炎性标志物异常增多，且与临床指标严重程度相关。 全身炎症：与肺部炎症相关，并导致全身效应，且与疾病严重程度相关。 COPD炎症导致肺部结构破坏，且与结构破坏程度相关，继而引起气流受限和肺过度充气，出现临床症状。,COPD: 以炎症为核心的多因素 构成的疾病,AGN Agusti. Respiratory Medicine 2005;99:670-682,炎症是COPD的发病机制,肺部炎症,COPD 病理学,氧化应激,蛋白酶,宿主因

3、素 增强机制,吸烟 或有害气体/颗粒,www.goldcopd.org,炎症导致COPD气流受限,www.goldcopd.org,COPD：肺脏各部位均存在炎症,慢性支气管炎,细支气管炎,肺气肿,www.goldcopd.org,9,COPD主要的肺部炎症细胞 巨噬细胞、中性粒细胞、 CD8+ T淋巴细胞,吸烟,上皮细胞,CD8+ T淋巴细胞,肺气肿,蛋白酶,粘液高分泌,巨噬细胞/树突细胞,中性粒细胞,单核细胞,成纤维细胞,纤维化 (阻塞性细支气管炎),This slide illustrates that COPD is a complex disease with many inflam

4、matory pathways that initiate and potentiate the disease process.,CD8+, Cigarette, Emphysema, Epithelial, Macrophage, Monocyte, Mucus, Neutrophil,Barnes PJ 364:985-96.,肺部CD8+ T淋巴细胞、巨噬细胞 和中性粒细胞异常增多,OShaughnessy et al. AJRCCM 1997;155(3):852-857.,Saetta et al. AJRCCM 1997;156:1633-1639.,肺部中性粒细胞增多可加速肺功

5、能下降,This slide reviews an important study by Stanescu et al. which highlights the role of neutrophils in COPD, by linking increased numbers of neutrophils (in sputum) with declining lung function.,FEV1, Neutrophil, Sputum,Stanescu et al. Thorax 1996; 51: 267- 271 Saetta et al. AJRCCM. 1998;157:822-8

6、26 Retamales et al. AJRCCM 2001;164:469-473,肺部CD8+T细胞增多可加重气流受限程度,肺部巨嗜细胞数越多，肺气肿越严重,12,COPD主要的肺部炎性介质 TNF- 、 IL-8,细胞,中性粒细胞,巨噬细胞,CD8+ T细胞,上皮细胞,IL-8 ， TGF- 1 ， IP-10 ， Mig ， I-TAC ， LTB4 ， GRO- ， MCP-1 ， MMP-9,颗粒酶 B，穿孔素， IFN-， TNF-,IL-8，IL-6，TGF-1， TGF- ， IP-10 ， Mig ， I-TAC ， LTB4 ， GRO- ， MCP-1 ， ROS ，

7、 MMP-9,丝氨酸蛋白酶 ，TNF- ，ROS，IL-8， MPO， LTB4,炎性介质,Neutrophils, macrophages and CD8+ T-lymphocytes are all key to the inflammatory response in COPD. Each cell produces mediators that potentiate the inflammatory response, which leads to the destruction of pulmonary tissue.,Epithelial Cell, CD8+, Macrophag

8、e, Neutrophil,TNF- ：肿瘤坏死因子；IL-8：白介素8,COPD患者肺部TNF- 、IL-8 释放异常增多,Vignola et al. Thorax 2003;58:573-579,Vignola et al. Thorax 2003;58:573-579,Am J Respir Crit Care Med,2002 ;166: 12181224,COPD炎症标志物与肺功能的相关性,r = -0.836, p 0.001,r = -0.519, p = 0.033,即使在COPD早期，就存在炎症， 并随病情严重程度增加而增加,Hogg et al. NEJM 2004;35

9、0:2645-2653.,COPD炎症破坏肺部结构 导致肺过度充气,This slide provides a brief summary of the pathophysiologic events that may link airway inflammation to the symptoms of COPD exacerbations and respiratory failure.,Airway Narrowing, Cough, Dsypnoea, Gas Exchange, Hyperinflation, Mucus, Sputum,气道炎症增加,粘液分泌增加，气道壁增厚 气道壁

10、肿胀，支气管收缩,气道狭窄,血气不匹配,肺过度充气,气体交换恶化,呼吸做功增加,耗氧量增加 混合静脉血氧降低,咳嗽，咳痰，呼吸困难， 呼吸衰竭,Tsoumakidou, Siafakas. Respir Res. 2006;7:80.,肺结构破坏,肺过度充气,COPD症状,COPD炎症,COPD炎症越严重， 肺部组织破坏越严重,This graph, based on data obtained from smokers, illustrates the relationship between airway inflammation and number of alveolar attach

11、ments: the greater the degree of inflammation, the fewer the number of intact alveolar attachments.,Acute Exacerbation, Alveolar Attachment,Saetta et al. Am Rev Respir Dis. 1985;132:894-900.,呼吸系统,C/05/169,COPD肺部炎症“溢出”到全身，导致 全身炎症，继而引起全身效应,COPD肺部炎症与全身炎症密切相关,CRP：C反应蛋白,Hogg et al. NEJM 2004;350:2645-265

12、3 Sin/Man. Circulation 2003;107:1514-1519,COPD全身炎症导致全身效应 骨骼肌萎缩,Di Francia AJRCCM 1994;150:1453-1455,体重指数越低，患者生存率越低,Schols et al. AJRCCM 1998;157:1791-1797,TNF-血清水平 (pg/mL),COPD全身炎症导致全身效应 心血管疾病发生风险增加,全身炎症、气流受限导致心血管疾病发生风险升高,Sin DD107:1514-9.,COPD全身炎症与病情严重程度相关 急性加重时IL-6和CRP显著升高,基线,急性加重,1.5 1.0 0.5 0,血清

13、IL-6（log 10 pg/mL）,*,基线,急性加重,*,80 60 40 20 0,血清CRP（g/dL）,Hurst JR et al. AJRCCM 2006;173(1):71-78.,*P0.001,23,COPD炎症可导致严重临床后果,全身效应： 营养不良和体重下降 低氧血症 骨骼肌功能障碍 心血管：心血管疾病患病及死亡的风险升高 抑郁 骨质疏松 慢性疾病所致贫血,肺部表现： 呼吸困难 咳嗽 咳痰 急性加重,This slide reviews the pulmonary and systemic consequences of COPD.,Dyspnoea, Acute Ex

14、acerbation, Sputum, Systemic Comorbidities,Agusti et al. Eur Respir J. 2003;21:347-360.,我们需要关注 COPD炎症和及早抗炎治疗,COPD炎症导致肺部结构破坏 COPD炎症引起全身效应，导致严重临床后果 COPD炎症早期存在，并随病情严重程度增加而增加,我们应该知道 如何进行COPD抗炎治疗,COPD稳定期治疗药物及其作用机制。 支气管扩张剂，如噻托溴铵，临床研究未证实其对COPD具有抗炎作用。 糖皮质激素类药物 ICS具有抗COPD炎症作用，呈剂量相关性增加，并与临床疗效相关。 吸入激素联合长效2激动剂

15、ICS/LABA（舒利迭）对COPD具有更广泛的抗炎作用，与临床疗效相关。 与单用ICS相比，舒利迭中ICS和LABA间的协同互补作用既使抗炎作用更强，又使改善气流受限作用更强。,COPD稳定期治疗药物,支气管扩张剂：改善气道平滑肌张力 2激动剂 抗胆碱能药物 甲基嘌呤类药物 支气管扩张剂联合治疗 糖皮质激素：对抗COPD炎症 口服激素 吸入激素 吸入激素联合长效2激动剂：既对抗COPD炎症又改善气道平滑肌张力，且两者具有协同互补作用 如：ICS/LABA(舒利迭),www.goldcopd.org,临床研究证实噻托溴铵不能抗COPD炎症 研究设计,为期1年，单中心，随机双盲，安慰剂对照研究,

16、n=142,噻托溴铵组（18g qd ）,安慰剂组,n=69， FEV1 50.9%,n=73， FEV1 49.2%,IL-6 IL-8 MPO,痰,血清,IL-6 CRP,急性加重频率,中重度COPD患者,MPO：髓过氧化物酶； CRP：C反应蛋白； IL-6，IL-8：白介素6，白介素8,D.J. Powrie, et al. ERJ 2007; 30:472,噻托溴铵对COPD肺部炎症 没有抗炎作用,3.8 3.7 3.6 3.5,安慰剂,噻托溴铵,IL-6（ log10 周pgmL-1）,15 14 13 12 11,安慰剂,噻托溴铵,IL-8（ 周pgmL-1X104）,3.25 3.20 3.15 3.10 3.05,安