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1、CKDMBD 定义、分类、治疗、进展,广义的肾性骨病 (Renal bone disease)的定义,肾脏病伴有GFR的部分或完全丢失 肾小管功能缺陷如肾小管酸中毒发生骨病 高尿钙肾结石合并骨病 肾病综合征时发生的骨病,狭义的肾性骨病定义,仅指慢性肾功能衰竭（CFR）相关的代谢性骨病。根据骨组织学特点，分为高转运型、低转运型、混合型三种类型。 2005年（K/DIGO）、2006年KDOQI提出统一用语为“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常”（Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD）。 本课件重点讨论CKD5期以及维持性血液
2、透析治疗的肾性骨病。,我国目前对CKD-MBD的治疗现状：,很少早期监测与治疗， 大多在严重SHPT（已经出现骨骼畸 形）才开始使用活性VitD制剂； 即使治疗的，在治疗方法、药物剂量、疗程上不规范； 缺乏严密的监测（尤其是PTH等） 血钙、磷及CaXP过高，转移性钙化发生 PTX未得到普,病因及其发病机制,一、维生素D代谢异常 维生素D代谢途径 食物 胆固醇 脱氢 7-脱氢胆固醇 紫外线 维生素D3 25-羟化酶 25(OH)D3 1-羟化酶 1,25(OH)2D3 (肝微粒体) (肾线粒体),维生素D在调节体内钙磷平衡，维持骨的正常发育有重要作用 通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加骨化
3、部位钙、磷浓度，促进正常骨化 直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶原蛋白的合成 调节破骨细胞（）和成骨细胞（）的活性,（一）CKD体内1,25(OH)2D3水平是降低的:,肾实质减少抑制了1,25(OH)2D3的合成 磷潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成 尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管（主要是远曲小管）线粒体1-羟化酶合成减少，导致1,25(OH)2D3的生成减少 相当数量的尿毒症病人25(OH)D3水平是降低的（50nmol/L)，无论无论肾内、肾外的1-羟化酶都是底物依赖的 酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色,（二）CKD病人存在着对1,25(OH
4、)2D3抵抗 研究表明，临床上的维生素D缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的1,25(OH)2D3所逆转，而超生理剂量的1,25(OH)2D3能够改善临床及生化指标 甲状旁腺细胞胞浆维生素D受体数目下降， 受体后水平的抵抗,二、继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）,磷潴留 血P 血钙 PTH 1,25(OH)2D3 对甲状旁腺分泌PTH的抑制作用下降 甲状旁腺细胞1,25(OH)2D3受体数目下降,维生素D受体(VDR)密度 和结合力的降低,1,25(OH)2D3 对PTH的抑制作用，是通过与靶器官上1,25(OH)2D3 受体结合才发挥基因调节作用，抑制PTH分泌。 CRF时甲状旁腺细
5、胞上VDR密度 ，结合力 因此1,25(OH)2D3 对甲状旁腺抑制作用 ， PTH ,PTH调节机制异常,钙调定点上移 钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTH为最大值的 50%时相应的细胞外液钙离子浓度 研究表明：甲状旁腺细胞表面钙敏感受体 （CaR)表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液 Ca2+反应性改变即钙调定点升高，是引起PTH过度分泌的重要因素。,PTH对骨的作用,使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解破骨作用成骨作用：骨钙减少 使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成骨纤维化,三、铝中毒 减少成骨细胞数目,使未成熟成骨细胞死亡或使已成熟的成骨
6、细胞失活 抑制1-羟化酶活性，使1，25(OH)2D3 产生减少,抑制骨矿化 使PTH活性下降,四、与透析有关的因素 透析技术及方式影响血钙、磷水平， 影响酸中毒的纠正 透析膜的生物相容性影响免疫系统， 影响骨祖细胞的活性 透析改变了肾性骨营养不良的自然病程,临床表现,可有或无，与肾功能损害程度不平行 骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折 近端肌无力 皮肤瘙痒 转移性钙化,分类及其诊断,骨活检是诊断肾性骨营养不良的金标准 骨活检前作四环素标记，以进行骨组织学的动态指标检测（四环素能在骨组织中沉积，能结合到新形成的骨内并保持稳定，通过荧光激发能进行观察测量） 单剂量口服四环素法：四环素1g QD x1
7、天中间间隔6-9天，再口服四环素1g QDx2天 1-2天后作骨活检,肾性骨营养不良的组织形态学分类,轻度骨损害型 纤维性骨炎 骨软化 混合性骨病 骨再生不良,CKDMBD临床（病理生理学）分类,高转化性骨病：指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病，典型的组织形态学改变为纤维性骨炎 低转化性骨病：包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒相关的骨病 混合型（铝中毒性）骨病： 骨铝染色阳性表面（Bone Surface Aluminum,BSA)25%, BFR低于正常 当血铝水平升高，铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界处，阻止正常骨矿物质的沉积,组织形态学 肾性骨营养不良分类 相关性 病理生理学 高转化性骨病在
8、组织形态学上多表现为纤维性骨炎或混合性骨病 低转化性骨病在组织形态学上多表现为骨软化或骨再生不良 混合型（铝中毒）骨病组织形态学上表现为骨再生不良或骨软化,反映骨代谢的无创性检查手段 -血生化指标 全段甲状旁腺激素（iPTH) 具有生物活性的iPTH是从甲状旁腺直接分泌、释放至血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比测定血清中某些片段PTH（如中段PTH、C末端PTH）敏感性、特异性高,iPTH促进成骨细胞和破骨细胞活性，促进骨的转化 研究表明，iPTH与骨形成指标（包括类骨质表面和面积，成骨细胞表面及数目骨形成率, 矿化率）骨小梁外周纤维化面积，网状类骨质量成线性正相关。与骨吸收指标（破骨细胞数目
9、及表面，侵蚀性骨表面）成曲线性相关,研究发现：尿毒症病人iPTH促进骨吸收的作用在iPTH为500pg/ml时达高峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生； Torres报道，iPTH大于450pg/ml预测继发性甲旁亢性骨病的符合率大于95%； 在国内， iPTH大于500pg/ml同时合并ALP增高，高转运型骨病的诊断符合率大于90；,骨钙素（BGP） 骨钙素由成骨细胞分泌，分子量为5800，是成熟骨组织中最丰富的非胶原蛋白 骨钙素与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度相关性，但与骨形成指标相关性更好，全段比片段的BGP具有更好的敏感性、特异性,
10、碱性磷酸酶（ALP）和骨特异性碱性磷酸酶（BAP） ALP有许多同功酶,存在于体内不同组织和器官：肝胆、骨、小肠等； BAP是反映成骨细胞活性的特异性酶, 能很好反映骨形成情况,I型前胶原羧基前肽(PICP) PICP是I型前胶原肽链形成I型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得,分子量为100KD,不通过肾脏，而由肝脏代谢清除 研究表明, PICP与骨形成指标有一定程度的相关性.,I型胶原羧基调聚肽(ICTP) ICTP是I型胶原分解代谢产物 研究表明, ICTP与骨吸收指标有一定程度的相关性 ICTP与高转运型骨代谢关系更密切； 在骨组织学形态好转时ICTP明显下降；,协助诊断
11、铝中毒性骨病的生化指标,血清铝：正常值120g/L 可能不能正确反映组织中的铝负荷 去铁胺试验：去铁胺试验后血铝增加值可以较好反映组织中的铝负荷,去铁胺试验： 小剂量DFO试验 血透病人透前取血查血清铝，透析结束前1小时予DFO 5mg/kg, （放入5%葡萄糖150 ml中）静脉点滴，下次透前（44小时后）再查血清铝 DFO可能的副作用 视力下降 色觉改变 听力下降 低血压 大脑急性病变 毛霉菌感染危险,X线检查 手指骨包片 皮质骨内吸收征象有助于鉴别低转化和高转化性骨病，不同程度的皮质内骨吸收与iPTH水平有一定相关性。敏感性低 双能X线吸收术（DEXA） 头颅骨局部骨密度与iPTH水平存
12、在负相关,甲状旁腺B超检查,甲状旁腺增大有助于诊断甲状旁腺功能亢进,治 疗,一、继发性甲状旁腺功能亢进性骨病 降低血磷 纠正低血钙 活性维生素D的应用 钙敏感受体促进剂 甲状旁腺组织注射1,25(OH)2D3 或无水乙醇；甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植 每日透析治疗,高血磷症是加剧SHP进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻SHP的过程,高血磷对机体的不良影响 高血磷可刺激PTH分泌 高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生 高磷抑制肾脏1-羟化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3对 PTH的抑制作用。 高血磷可使Ca、P乘积增高，导致转移性钙化,限制磷的摄入:蛋白类食品含磷较多， 磷的摄入
13、：600-1000mg/d；每周磷摄入6000-7000mg/W。低蛋白饮食加A酮酸能将磷控制在300mg/d；当PTH大于目标范畴时应使磷 600mg/d； 使用磷的结合剂：当饮食控制仍不能控制高磷时；血磷尚可，PTH偏高； 磷的结合剂：含钙结合剂：碳酸钙（含钙40%）、醋酸钙（含钙25%）（确保合适的剂量及餐中服用） 不含钙的结合剂：Sevelamer 碳酸镧 含铝结合剂、含铁结合剂； 不同透析方式对磷的清除： HD：800mg/4h3/W2400mg/W；透析后血磷水平易反跳； HFHD： 1500mg/4h3/W4500mg/W; HDF: 2000mg/4h3/W6000mg/W；
14、每周四、五次HD；延长透析时间增加磷清除； HP：单独对血磷降低作用不明显； 目标：透析前血磷水平1.9mmol/L,盐酸 Sevelamer(Renagel)，化学名：2-丙烯-1胺，环氧乙烷氯甲烷基聚合物 Sevelamer是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷。 用法：每日3次，饭时服用，每次2-4片,纠正低血钙 提高血钙水平使VDR上调，增加活性维生素D对PTH抑制作用 提高血钙抑制PTH分泌 血钙2.1mmol/l、血磷1.9mmol/L时补钙合适； 透前血钙在2.32.6mmol/L时可在严格监测下不补钙； 透前2.7mmol/L停
15、用；,应用1，25二羟维生素D3的指征,经骨活检证实的高转化性骨病-纤维性骨炎 在无骨活检情况下，如果临床已有甲状旁腺功能亢进，即iPTH200pg/mL 常用的制剂有： 1，25(OH)2D3 ； 1二羟D3（剂量加大50）,应用1，25二羟维生素D3 促进肠道钙的吸收，增加血清钙水平 在mRNA 水平抑制PTH分泌：减少前PTH原mRNA的合成 减少前PTH原的基因转录 增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞的增殖 对尿毒症病人骨矿化可能有直接的改善作用 动物实验表明，1，25二羟维生素D3可直接抑制成骨细胞增殖，降低胶原合成速度及骨矿化率,1,25(OH)D3应用方法 口服： 适
16、用于轻-中度继发性甲状旁腺功能亢进 开始 0.25-0.5ug/d, 每1-2个月根据血钙、磷及iPTH水平进行调整 口服冲击疗法： 适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗的有效性，减少不良反应,血透病人每周3次 iPTH200-600pg/mL，每次0.5-2g iPTH600-1200pg/mL，每次 2-4g iPTH1200pg/mL，每次4g iPTH1600pg/mL，每次6g 最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药，高血钙发生率低而同样能达到抑制PTH的作用,静脉冲击疗法： 其不经胃肠道代谢，直接分布到组织中，高钙血症发生率低，生物效应高， 特别适用于血液透析病人 适应症同口服冲击疗法 用量同
