科研设计5

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1、第 六 章 诊断试验的设计与评价,一.概述 临床流行病学中的诊断试验,侧重于对一种新的诊断方法,包括症状、体征、化验与特殊检查的临床评价。,通过临床现场验证来评价其科学性、优越性、实用性以及如何利用该检查结果以协助临床的诊断问题，是这些诊断方法从实验室过渡到临床推广以前的必不可少的一步，也是临床医师所应该掌握的基础知识之一。,二、诊断试验评价的基本方法与步骤 设计模式： NNe T 图61诊断试验评价模式图 N：受试人群 Ne：受试对象 D+：患有某病人群 D-：未患某病人群 T+：检测结果阳性数 T-：检测结果阴性数 T：进行检测 M：分组,本方案主要的内涵包括： 1.受试人群（N）中根据研

2、究要求，选出一定量的合格的受试对象（Ne）。,2.按患有疾病（D+）与未患有该病者（D-）分作两组。这是关键性的一步，无论是D+或是D-，其诊断都必须确凿无疑。即D+组要有金标准确诊其患有该病，D-组可以来自健康人，也可来自与本病无关的其他病种的病人。,3.在同一条件下进行测试。如标本可以长期保存不影响结果，则可在一定条件下将标本保存起来，在同一时期、同一条件下进行测试，以保证其可比性。力争用盲法进行测试与整理分析结果。 4.按D+与D-及T+与T-分组进行计算。,三、诊断试验常用的评价指标 资料整理 表6-1诊断评价数据统计表 试验 金标准 D+ D- T+ Tpa FPb T- FNc T

3、Nd a：D+T+ 为真阳性（TP）b：D-T+为假阳性（FP） c：D+T- 为假阴性（FN）d：D-T-为真阴性（TN）,常用评价指标的计算公式 敏感度=a/（a+c）100% 特异度=d/（b+d）100% 准确度=（a+d）/（a+b+c+d） 100% 患病率=（a+c）/（a+b+c+d） 100% 阳性预测值=a/（a+b） 100% 阴性预测值=d/（c+d） 100% 阳性似然比=a/（a+c）/b/（b+d） 阴性似然比=c/（a+c）/d/（b+d）,实例 临床验证肌酸激酶（CK）诊断心肌梗塞的意义。规定CK80IU为阳性，共检测360例可疑急性心肌梗塞病人，其中230例

4、为金标准确诊病例。结果见6-2。,表6-2 CK（80IU）诊断急性心肌梗塞的结果 CK测定 金标准 合计 结果 D+ D- 80 215（a） 16（b） 231（a+b） 80 15（c） 114（d） 129（c+d） 合计 230（a+c） 130（b+d） 360（N）,表6-3 扩大病例数后测定结果 CK测定 金标准 合计 结果 D+ D- 80 215（a） 248（b） 463（a+b） 80 15（c） 1822（d） 1837(c+d） 合计 230（a+c）2070（b+d）2300（N）,表6-4 A、B两组各项指标的结果 指标 A组 B组 患病率 63.9% 10.0

5、% 敏感度 93.5% 93.5% 特异度 87.9% 88.0% 准确度 91.4% 88.6% +PV 93.1% 46.4% - PV 88.4% 99.2% +LR 7.75% 7.75% - LR 0.08% 0.08%,各项指标的内涵与实用意义 1.敏感度（Sen）是确诊病例总数中该诊断实验正确判定有病的百分率（真阳性率）。敏感度=1-假阴性率，两者有互补关系。,2.特异度（Spe）是确定无病组中，该试验正确判定无病的百分率（真阳性率）。特异度=1-假阳性率，两者也是互补关系。,3.准确度（accuracy）是总检测例数中诊断试验真阳性与真阴性之和所占的百分率。真阳性与真阴性都是金

6、标准诊断与该试验结果相一致的部分。,本指标是一项综合指标，包括敏感度和特异度两种属性。本指标比较粗糙，故又称粗符合率（crude agreement rate） （1）连续性计量资料的分界值（cut off value）及其对敏感度、特异度的影响：兹以口服葡萄糖200g，2h后血糖水平的测定为例来说明。,表6-4 糖尿病诊断试验的敏感性和特异性之间的关系 口服葡萄糖200g 2h后 敏感度 特异性 的血糖水平（mmol/L） （%） （%） 4.44 97.1 25.5 5.55 88.6 69.8 6.66 71.4 92.5 7.77 57.1 99.4 8.88 47.1 99.8,如何

7、确定合适的分界值是一个十分重要的问题。将评述于医用统计学专著。一般地说，以既照顾到敏感度又照顾到特异度的中间值较为常用。,（2）受试者工作特性曲线（receiver operator characteristic curve，ROC曲线）：根据敏感度=1-假阴性率，特异度=1-假阳性率，两者有互补关系的原理。用敏感性（真阳性率）为纵坐标；假阳性率（1-特异性）为横坐标作图，所得的曲线转弯处，即敏感度与特异度均较高的点为分界值。,ROC曲线可用来比较两种或两种以上诊断试验的临床实用价值，以帮助医师作出最佳选择。 （3）敏感度与特异度的权衡：这两项指标往往是互相制约而不可兼得，因此实际工作中会遇到

8、应以何者为主的问题。,（4）提高诊断方法中的敏感度与特异度的简便方法联合试验方法 A.平行试验（parallel tests）：同时做几种目的相同的试验，只要有一个试验阳性，就可以诊断患有某种疾病，可提高敏感度。,例 表6-5 IPG和125I腿部扫描平行组合与静脉造影术诊断腿部深部静脉栓塞的比较 方法 静脉造影术 合计 阳性 阴性 IPG和 两者之一或 81 10 91 两者均阳性 125I扫描 两者均阴性 5 104 109 共计 86 114 200 敏感度=81/86100% 特异度=104/114100%,B.系列试验（serial tests）：相继做几个目的相同的诊断试验，必须几

9、个试验全都阳性时方可诊断患有某病。 表6-6 系列试验：心肌梗塞的酶学诊断 酶试验 敏感度（%） 特异度（%） CPK 96 57 GOT 91 74 LDH 87 91 CPK.GOT.LDH 78 95,系列试验可提高特异度，但敏感度会有所下降，适用于需要确诊的病理或在某种诊断试验费用昂贵或具有一定危险时采用。 采用系列诊断试验，如何排列先后顺序，要结合专业知识全面考虑。,（5）参照试验：在进行试验诊断评估时，必须与金标准进行比较，但在实际中难以完全做到，此时，可用参照实验方法来进行弥补。,如果有某种诊断试验或几种试验平行，系列组合时与金标准经过严格的比较，已知其敏感度、特异度，则可以此做

10、为参照试验，通过它与新试验配对比较，可以推算出此新试验的敏感度与特异度。,新方法敏感度与特异度计算公式： Sen=（a+b）Spe - b/ N（Spe - 1）+（a+c） Spe=（c+d）Sen - c/ NSen - （a+c）,4.预告值（PV） +PV：阳性预告值 - PV：阴性预告值 +PV是该诊断试验结果阳性的全部病例中，真阳性所占比例a/（a+b）。也就是当诊断试验结果阳性时，可据此预测其患有该病的概率。,- PV是该诊断试验结果阴性的全部病例中真阴性所占的比例d/（c+d）。也就是当诊断试验结果阴性时，可据此预测其未患病的概率。,（1）当引用文献或其他医院研究所得的PV时，

11、要结合本医院或本研究人群的患病一起来考虑，计算本研究人群的PV值。计算公式如下：,+PV=（患病率敏感度）/患病率敏感度+（1 - 特异度）（1 - 患病率） - PV=特异度（1 - 患病率）/特异度（1 - 患病率）+（1 - 敏感度）患病率,（2）临床医师在日常的诊断工作中，应根据病人的症状、体征等临床表现，运用自己的专业知识与经验，提出诊断的初步意见。在此基础上，再有的放矢做一些特殊检查，以求得到肯定或否定诊断的确切根据。,5.似然比（Likelihood ratio，LR），又称拟然比 （1）阳性似然比（+LR）：是诊断试验的真阳性率a/（a+c）与假阳性率b/（b+d）之比。提示正

12、确判断为阳性的可能性是错误判断为阳性的可能性的倍数。,（2）阴性似然比（ - LR）：是诊断试验的假阴性率c/（a+c）与真阴性率d/（b+d）之比。提示错误判断为阴性的可能性，是正确判断为阴性的可能性倍数。 - LR值越小，提示能够否定患有该病的可能性就越大。,（3）LR在临床诊断工作中的应用 A.运用Bayes公式从验前概率计算验后概率：即直接从验前概率与该项诊断试验的LR值求得准确的预告值 Bayes条件概率公式： 验后概率=（验前概率似然比）/（似然 比 - 1）验前概率+1,验前概率为尚未得到该项诊断试验结果前能确定诊断的概率值。验后概率则为得到该项诊断试验结果后，通过Bayes公式

13、计算出来的概率值。,B.多重诊断试验的连续检验：根据前一个诊断步骤的验后概率又可用作后一诊断步骤的验前概率的原理，随着诊断工作的进展可连续多次地重复上述检验。用计算机诊断疾病，即按此原理进行。,C.多水平似然比在诊断工作中的应用： 运用LR来进行处理就可充分利用计量资料的优点，还可不受患病率的影响得到同样的预告值。,表6-7 360例急性心肌梗塞病例CK试验多水平似然比计算结果 CK检 例数 急性心肌梗塞 似然比 测结果 有（例数 比例） 无（ 比例） 280 97 97/230=0.4217 1 1/130=0.0077 55 80-279 118 118/230=0.5130 15 15/

14、130=0.1154 4.45 40-79 13 13/230=0.0565 26 26/130=0.2020 0.28 1-39 2 2/230=0.0087 88 88/130=0.6769 0.01 合计 230 130,6.可靠性的评价 重复性又称可靠性，是指重复测定一相对稳定的现象，表示其多次结果彼此接近的程度。 重复测定时产生差异的原因,（1）来源于测量方法不稳定，有误差（仪器的质量和工作人员的本质）。 （2）来源于受试对象个体本身与不同个体之间机体情况的差异。 （3）来源于抽样误差。,（1）和（2）误差属于系统误差，可从改善设计，严格选择实验与对照对象，改进测定方法可加以避免；而（3）误差属机遇性质，只能缩小，不能完全避免，因此，几次重复检验的结果不可能完全一致，要用显著性检验分析其差异有无显著意义。观察变异性还可用符合率来分析，配对比较的方法了解其相关性。,真实性与重复性之间并无并行不悖的关系： （