药理学：解热镇痛抗炎药

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1、解热镇痛抗炎药,历史回顾,1763年：Stone描述柳皮浸出液治疗发热和间日疟, 1860年：合成了水杨酸, 1899年：德国拜耳公司合成了乙酰水杨酸, 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市, 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制环氧合酶COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类、苯乙酸类、昔康类，不同剂型的开发也相继进行。,1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶, 1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了, 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万

2、络 2004年9月：因患者服用选择性COX-2抑制剂-万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络。,5,概述 解热镇痛抗炎药具有解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用的药物。也称为非甾体抗炎药；“阿司匹林类药物” 。 按结构不同分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类、吲哚乙酸类等。 共同的作用机制：抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧合酶（COX），从而抑制前列腺素的合成。,COX（环氧酶）,COX位于细胞微粒体内，是花生四烯酸生成前列腺素的关键酶。 有COX-1和COX-2两种同工酶。,7,自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图,8,前列腺素（prostaglandin， PG）,前列

3、腺素是一族不饱和脂肪 酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种 重要组织和体液中。 合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。 PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。 PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。,PGE2,PGF2a,9,COX-1和COX-2的特性,10,作用机制均与抑制PG合成有关,花生四烯酸,生理性PG,病理性PG,COX-1,COX-2,11,【药理作用和机制】 1.解热作用 可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。 机理：抑制下丘脑体温调节中枢的PG合成。,12,氯丙嗪直

4、接抑制体温调节中枢，使体温调节中枢失控，使所有体温降低，必须配合物理降温,感染原和细菌内毒素等外源性致热源,解热作用机理,战栗 肌紧张 肌肉运动 内分泌腺活动 基础代谢 糖类 蛋白 脂类,不感蒸发 出汗 皮肤血流 换衣着 环境条件 传导、辐射 蒸发,36,37,38,39,35,产热,散热,下丘脑的体温 调节中枢： 产热、散热平 衡，达到体温 恒定。 调定点学说,14,特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗪不同） 发热是机体一种防御反应（巨噬细胞、白细胞吞噬活动增强，抗体生成增加等），且热型也是诊断疾病的重要依据，故对一般发热患者不必急于使用退烧药； 但热度过高，可引起头痛、失眠，甚至

5、惊厥，适当选用退烧药降体温是必要的，退烧是对症，应着重对因治疗。,15,抑制外周疼痛部位PG的合成 中等强度的镇痛作用，无成瘾性。 对严重创伤性剧痛和内脏性绞痛无效 主要作用部位是在外周。 临床常用于慢性钝痛：如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、痛经等,二、镇痛作用,16,致痛,组织损伤、炎症或过敏,化学物质的生成和释放,解热镇痛药,组织胺、缓激肽,感觉神经末梢,PG （PGE1、PGE2、PGF2）,镇痛作用机理,PG：致痛和痛觉增敏,17,适用于中等程度的慢性钝痛 对创伤引起的剧痛，内脏平滑肌绞痛无效 无欣快现象，无呼吸抑制作用 长期使用一般不产生耐受性和依赖性,镇痛作用特点,18,与中

6、枢性镇痛药的比较：,19,除苯胺类外，都有抗炎抗风湿作用。 对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。但不能根治。 减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状,三、抗炎作用,20,21,4.其他 NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷 A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。 抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。 此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。,22,1、起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等 2、不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后

7、可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等 3、不是病因性治疗药,解热镇痛抗炎药临床药理学特点,23,不良反应,胃肠道反应: 枸橼酸铋减轻胃肠损害 皮肤反应: 第二大常见不良反应。皮疹，荨麻疹，剥脱性皮炎，光敏等，甚至危及生命 肾脏损害：PGE2，PGI2增加肾小球滤过率，调节肾血流量，NSAIDs 镇痛药性肾病，健康人影响小，主要影响易感人群，停药恢复 肝脏损伤： 心血管系统不良反应：选择性COX2与非选择性NSAIDs，前者胃肠道不良反应小，但有些患者存在潜在的心血管系统改变。缩血管，血压升高。心律不齐，心悸；对受体抑制剂不敏感。 血液系统：所有NSAIDs均可以抑制血小板聚集，延长出血时间，但只

8、有阿司匹林引起不可逆性反应。 其它：中枢神经系统反应，如头晕，头痛等，耳鸣，耳聋，视力模糊等。,24,药物的分类,按作用的选择性不同分为： -非选择性COX抑制药 -选择性COX抑制药 按化学结构分类： 一、水杨酸类-阿司匹林 二、苯胺类-对乙酰氨基酚 三、呲唑酮类-保泰松 四、其它有机酸类-吲哚美辛,25,主要有： 水杨酸、乙酰水杨酸（阿司匹林）等。水杨酸因刺激性太大，仅供外用。,非选择性COX抑制药 一、水杨酸类,26,阿司匹林（aspirin）,【体内过程】 1、口服吸收迅速。小部分在胃吸收，大部分在小肠吸收。 2、80-90与血浆蛋白结合 3、肝脏代谢： 小剂量按一级动力学消除 大剂量

9、按零级动力学消除 4、以代谢产物的形式从肾脏排出 5、水杨酸是弱酸性药物，过量中毒可碱化尿液促进排泄,27,2018/12/2,药理作用与临床应用,1. 解热镇痛 作用较强 适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛等慢性钝痛。,28,2018/12/2,2. 抗炎抗风湿,抗炎抗风湿作用强，是风湿性关节炎的首选药。 解热镇痛剂量12倍，最好用至最大耐受量（po,34g/d）。 急性风湿热服用后2448h内退热，缓解关节红肿及剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。 类风湿关节炎: 关节炎症消退，疼痛减轻。 药量近轻度中毒，应监测病人的血药浓度,29,2018/12/2,3. 治疗川崎病 全身血管

10、炎变为主要病理特点的急性发热性出疹性小儿疾病。抗炎退烧，抗血小板聚集。 4. 抗血栓,减少血栓素A2（TXA2）合成, 抑制血小板聚集。 小剂量抑制血栓形成，大剂量促进血栓形成 每日口服小剂量用于防止血栓形成 阿司匹林不可逆性抑制血小板COX，且小剂量有效；其他药物则为可逆性抑制。,30,环氧化酶,磷脂酶A2,花生四烯酸,环内过氧化物 TXA2 （PGG2、PGH2）,血小板聚集,血小板释放ADP,阿司匹林,血小板膜磷脂,抑制前列环素合成,31,小剂量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。 血小板：Cox-1和TXA2合成酶TXA2血栓

11、形成 大剂量(100-200mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶，使PGI2的生成减少，这样反可促进血栓的形成。 血管内膜: Cox-2和PGI2合成酶PGI2抑制血小板聚集. 用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病,【作用特点】,32,2018/12/2,小剂量阿司匹林 （4050mg/日）,预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率； 预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓倾向的一过性脑缺血等。,33,超过 200 个大规模随机临床对照研究 参与人数超过 200 000 人 安全性可靠：经过 110 年临床应用验证 世界各国指南一致推荐阿司匹林用于血管事件预防

12、,美国新闻周刊80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物,34,世界各国指南阿司匹林用于预防心脑血管事件,欧洲心脏病协会,美国糖尿病协会,美国医师学会,欧洲动脉粥样 硬化协会,美国心脏病学会,美国心脏协会,欧洲高血压协会,2018/12/2,35,确切的疗效,阿司匹林使严重血管事件风险下降约 1 / 4,阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约 1 / 3,阿司匹林使非致死性卒中风险下降约 1 / 4,阿司匹林使血管性死亡风险下降约 1 / 6,36,推动阿司匹林广泛使用，从我做起,“一天一片阿司匹林， 可以提高美国人民 的素质”,1985年美国卫生部部长 玛格丽特.赫克勒,“我做到了，你呢？”,37

13、,2018/12/2,4. 其他,长期并规律性服用降低结肠癌（可能也包括直肠癌）风险。 阻遏阿尔茨海默病的发生。 放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫。,38,【不良反应】,胃肠道反应 水杨酸反应 过敏反应 凝血障碍 阿司匹林哮喘 瑞夷综合征 肾脏损害,三反应三病症,39,1、直接刺激- 恶心，呕吐，上腹不适 2、长期使用 - 胃黏膜损伤 （糜烂性胃炎，胃溃疡，上消化道出血） 饭后服用，或与碱性药物如碳酸钙同服； 肠溶阿司匹林片；胃溃疡患者禁用,1、胃肠道反应,40,剂量过大（5g/d）服用时，可出现头晕、头痛、恶心、呕吐、耳鸣、视力和听力减退等中毒反应，称水杨酸反应。严重者可出现酸碱失衡，甚至精神失

14、常。 停药； NaHCO3碱化尿液，加速排出,2、水杨酸反应,41,一般剂量可抑制血小板聚集，延长出血时间。 长期大剂量使用可抑制凝血酶原的形成。 维生素K可以预防。 有凝血障碍或出血倾向的病人；术前；产前等不宜,3、凝血障碍,42,2018/12/2,偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。 哮喘者用阿司匹林或其他NSAIDs后诱发的哮喘，称阿司匹林哮喘。 药物抑制COX ，使PGs合成受阻，脂氧酶途径生成的白三烯增加，引起支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素仅部分对抗。,4、过敏反应,5. 阿司匹林哮喘,43,儿童，青年伴病毒性感染和发热 服用阿司匹林后可出现严重肝损害合并脑病 少见，但后

15、果严重 慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者； 可用对乙酰氨基酚代替。,5、瑞夷综合征(Reyes syndrome),6、肾脏损害,44,2018/12/2,禁忌证,胃溃疡 严重肝损害 低凝血酶原血症 维生素K缺乏症 血友病 哮喘,45,二、苯胺类：对乙酰氨基酚（扑热息痛）,非那西丁,对乙酰氨基酚（扑热息痛）,去乙基,去乙酰基,对氨基苯乙醚,羟基化产物,高铁血红蛋白血症和溶血性贫血,解热和镇痛，几无消炎抗风湿作用。无明显胃肠刺激。,46,47,1、最强的COX抑制药之一。 2、具有显著的解热镇痛抗炎抗风湿作用 3、不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。 临床常用于： 1、其他药物不能耐

16、受或疗效差的急性风湿性、类风湿性关节炎； 2、强直性脊柱炎、骨关节炎 3、滑囊炎、腱鞘炎、关节囊炎 4、癌症发热及不易控制的发热,三、吲哚类,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）,48,2018/12/2,解热、镇痛、抗炎 在关节滑液中蓄积，阿司匹林强2650倍。 主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊椎炎等。 不良反应发生率为20%，连续 1周。,四、苯基乙酸类 双氯芬酸(diclofenac)-强效抗炎镇痛药,49,1、解热、镇痛和抗炎作用强，其效力近似阿司匹林。 2、胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。 主要用于风湿性和类风湿性关节炎，退热。,布洛芬（brufen，异丁苯丙酸 ）,五、芳基丙酸类 布洛芬(ibuprofen)、萘普生（naproxen)等,50,2018/12/2,六、烯醇酸类 吡罗昔康piroxicam,吡罗昔康是非选择性COX抑制药。 很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风。