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1、糖皮质激素的合理使用,银川市第一人民医院药学部 许大庆,内容,糖皮质激素不合理使用 如何选用糖皮质激素 剂量选择 糖皮质激素的用法 糖皮质激素的疗程 糖皮质激素的减量与停药 糖皮质激素ADR的预防与控制 糖皮质激素生理药理作用及临床应用,引 言,如何使用好激素是每位临床医生需要修炼的一门艺术,激素的运用,是最能考验医生用药技艺的试金石,而肾上腺皮质激素,尤其是糖皮质激素,是临床上许多疾病的首选和有效药物,疗效迅速可靠,正确及时合理地运用激素,往往能起到事半功倍之效,但是病情控制后,常出现激素副作用并发症以及激素撤减而引起的病情反跳,肾上腺危象甚至死亡等等。,不合理使用,大量研究资料证实,激素的
2、ADR大多数来自于不合理的应用: 超剂量、超疗程、超范围用药、无指征用药; 畏惧ADR而用药剂量、疗程不足; 一些临床医生把激素类药物当成灵丹妙药,盲目滥用; 把激素作为退热首选药物;,不合理使用,有些医生(特别是个体诊所和基层医院)治疗普通感冒时把激素作为退热首选药物。 多数患者在体温升高时,把退热作为医生治疗有效的惟一凭证。,不合理使用,对发热病因不明的患者盲目应用激素退热,可以掩盖真实病因、加重病情、贻误治疗时机。 如有报道:患有纵隔淋巴结结核病,伴发热,当其诊断未明确时医生为“退热”,不适当用糖皮质激素,愈后差。 “退热”的措施有许多,像物理降温,适量的解热药剂或采取辩证施治方法用中药
3、等都能起到一定的效果,并不一定要用糖皮质激素。关键的问题是应明确其发热的原因再加以解决。,不合理使用,更有甚者,一些江湖郎中打着祖传秘方的幌子,将激素碾成粉末掺入自制的中药中,患者毫不知情,出现严重ADR时悔之晚矣。 美容市场的混乱与美容化妆品滥用,导致激素依赖性皮炎。,不合理使用,临床医生、药师和患者都需要了解激素的药理、生理作用以及激素的通用原则,熟悉激素的应用目的、指征、剂量、疗程、减量或撤药和激素ADR的预防与控制。充分发挥激素的治疗作用,防止不合理使用,避免或降低不良事件发生。,应用指征,对于每种疾病,用激素治疗都有不同的应用指征。 如激素治疗SARS的应用指征为: 有严重中毒症状,
4、高热3日不退; 48小时内肺部阴影进展超过50; 急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。,应用指征,对于类风湿关节炎, 其应用指征是: 常规治疗无效时, 可与一、二线药物合用; 严重关节外并发症,如心包炎、胸膜炎、血管炎及虹膜睫状体炎等。,应用指征,2. 应激时剂量调整: 根据应激刺激大小,临时增加剂量 轻度应激(如感冒、轻度外伤等) 原口服剂量加倍; 中度应激(如中等手术、较重创伤等) 增用静滴氢化考的松100 mg/d,分23 次给; 重度应激(大手术、严重感染和重度外伤等)增用静滴氢化考的松200400 mg/ d,分34 次静滴。 激消除后逐渐恢复到平时剂量。,肾上腺皮质激素的剂
5、量选择,剂量选择,临床上将糖皮质激素的治疗剂量划分为小剂量、中剂量、大剂量、超大剂量和冲击治疗。 激素剂量的选择不取决于疾病诊断本身。而是取决于疾病威胁生命或威胁器官的危险度,危险度愈高,激素剂量也愈大。,剂量选择,局部用药 对于接触性皮炎、湿疹等皮肤性疾病, 宜选择局部应用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松。 局部用药可减少全身用药的ADR。 值得注意的是局部用药长期滥用也会出现ADR,如激素依赖性皮炎。,激素的疗程,不同疾病应用激素治疗的目的不同所以疗程不同,原则上时间愈短愈好。 小剂量激素治疗的剂量与糖皮质激素的生理分泌量接近, 且完全通过基因效应发挥作用而ADR最小,因此可以长期维持治疗。
6、中、大剂量的疗程一般不超过46周,超大剂最的疗程多在1周左右,冲击治疗为35天,随后逐渐递减激素用量,直至小剂量维持或停药。,激素的减量与停药,正确应用激素并取得良好的疗效仅仅是治疗的开始,激素的减量与停药是维持巩固疗效的关键,一不小心就会前功尽弃。 激素的减量一般应遵循“先快后慢”的原则。 冲击治疗可直接减量到lmg/(kg日);初始治疗剂量为60mg/日,可直接减量至40mg/日,然后每1 2周减原剂量的10或5mg,当剂量7.5mg/日后可停药。 小剂量激素治疗ADR少可长期维持使用。一般在病情活动时一口量宜分次给药,病情稳定后改为模拟激素生理分泌周期,晨起1次顿服给药或间日顿服给药。
7、激素的减量与停药过程中应注意停药反应和反跳现象。,激素的减量与停药,停药反应主要出现在长期使用特别是连续中、大剂量给药的病人。 减量过快或突然停药时,由于外源激素的反馈性抑制脑垂体前叶分泌ACTH,可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。 停用激素后垂体的分泌功能约35个月才能恢复,而肾上腺皮质对ACTH起反应功能需69个月或更久。 肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和个体差异有关。因此长期应用激素切不可骤然停药。部分患者停药后遇到严重应激反应时可发生肾上腺危象,出现恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等,需及时抢救。 对于曾经应用激素时间超过几个月的患者,即使已经停药,在停药后的1年内,必须告诉医生
8、有激素服用史,尤其是需要手术治疗或进行有创性检查时。这是因为患者体内产生激素的功能还比较差,需要再次短期应用激素以弥补不足。,激素的减量与停药,反跳现象是由于病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制,突然停药或减量过快而致使原发病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再逐渐减量、停药。 一些患者由于相信某些人的所谓祖传秘方而误服激素是最危险的,由于患者不知情,并不会逐渐减量直至停药,所以常常会发生停药反应或反跳现象。 曾有一中年女性患者应用某人的“祖传秘方”治疗过敏性鼻炎后突然撇药,不久出现全身肌肉关节疼痛、乏力,多家医院门诊怀疑是“类风湿关节炎”,但临床检查结果并不符合,应用非甾体抗
9、炎药物试验性治疗也无效,患者化费半年时间和几万 医药费并不能解决自身痛苫。最后上级医生发现该患者有柯必曲容,仔细体检时发现有毳毛增多、水牛背、紫纹和向心性肥胖,追问其用药史并排除其他原因所致皮质醇增多,诊断“类柯兴综合征停药反应”,给予小剂量激素对症处理后患者痊愈。,相互作用,(1)与非甾体消炎镇痛药合用可加重糖皮质激素的致溃疡作用;与水杨酸盐合用时更易致消化性溃疡。 (2)与降糖药如胰岛素合用时,因可使糖尿病患者血糖升高,因此应适当增加降糖药剂量。,相互作用,(3)与强心苷合用,可增加洋地黄毒性及心律紊乱的发生。 (4)甲状腺激素可使糖皮质激素的代谢清除率增加,故甲状腺激素或抗甲状腺药与糖皮
10、质激素合用时,应适当调整后者的剂量。 (5)长期与碳酸酐酶抑制剂合用,易发生低血钙和骨质疏松;与两性霉素B或碳酸酐酶抑制剂合用时,可加重低钾血症。,相互作用,(6)与抗胆碱能药如阿托品长期合用,可致眼压增高。 (7)与肝药酶抑制剂西米替丁、大环内酯类抗生素、环孢素、酮康唑、雌激素及含雌激素的避孕药合用,可加强糖皮质激素的药理作用和不良反应;与肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥因钠、利福平等合用,会加快糖皮质激素的代谢,应适当增加剂量。 (8)与口服抗凝药合用时可使抗凝药效果降低,因此可适当增加抗凝药的剂量。,激素ADR的预防与控制,临床上大剂量或长期使用激素形成的主要ADR包括 类肾上腺皮质功能亢进
11、综合征; 诱发或加重感染; 诱发或加重溃疡; 骨质疏松、股骨头无菌性坏死; 肌肉萎缩、肌无力,伤口愈合慢; 诱发青光眼、白内障等; 精神失常,激素ADR的预防与控制,当病人确实需要使用激素时,我们必须非常清楚,激素的疗程计划有多长。如果该疾病只需要很短疗程的激素,如13日,最多不超过5日,如果是偶然发生的过敏性病变,则应选用抗炎、抗过敏作用较强的药物和给药方法,如每日3次口服泼尼松或静脉注射地塞米松,不需太多地顾及激素的远期ADR。,激素ADR的预防与控制,但在多数情况下,临床使用激素是需要一个漫长的疗程,例如SLE、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜等长疗程的激素使用者,需要注意保护病人的下
12、丘脑-垂体-肾上腺轴。否则,不但造成日后激素减药和停药困难,而且一旦出现医源性肾上腺皮质功能不全后,病人的应激能力下降,当遇到感染、创伤、手术等应激状态时,会出现危险。 预防激素ADR发生的最佳方式足尽可能用小的剂量与时间应用糖皮质激素治疗。 同时应注意以下几点:,激素ADR的预防与控制, 根据患者所患疾病特点选择适当的激素品种和剂型,因为不同种类的激素的ADR存在差异。 激素顿服的患者服药时问应定在早晨8时前,饭后服用,以尽可能符合皮质激素的生理分泌规律并减少对肠道的刺激。在撤药时,应采取逐渐减量的方式, 以使自身的皮质功能得以逐渐恢复。,激素ADR的预防与控制, 患者特别是老年患者在服用激
13、素时,应常规补充钙剂和活性维生素D,以防止骨质疏松及股骨坏死。 为减少对胃肠道的刺激,可在饭后服用,或加用保护胃粘膜药物。 严格执行医嘱,不可随意更改服药剂量和时间,定期与医生联系并到医院复查血糖、血钾,以便预防或及早发现ADR的发生并及时调整用药。 注意个人卫生,防止各种感染的发生,特别是防止多重感染的发生 。注意保持健康的生活方式(如定时锻炼、注意保证营养和适当的休息)。,激素ADR的预防与控制,总之,对于激素,应该按照药理学、药效学和药动力学以及病理生理学的原理去使用,不仅要发挥激素之长,而且还要认真注意激素之短。,肾上腺皮质激素,肾上腺皮质: 球状带:盐皮质激素 (Mineraloco
14、rticoids) 束状带:糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带:性激素(sex hormones),肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素的调节,糖皮质激素类药物 (Glucocorticoids,GCs),糖皮质激素(束状带): 氢化可的松 (hydrocortisone) 可的松(cortisone),一、体内过程,1.吸收:P.O、注射均有效 2.分布:90%与血浆蛋白结合 3.代谢:肝 可的松 氢化可的松 泼尼松 泼尼松龙 4.排泄:肾,肝,起效,【生理效应】,糖代谢(carbohydrate metabolism) 1)促进糖原异生 2)减慢GS分解为CO2的氧化
15、过程, 3)减少外周组织对gs的摄取和利用 从而使肝糖原、肌糖原合成增加,升高血糖。,【生理效应】,蛋白质代谢:促进分解,抑制合成 皮肤薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢 脂肪代谢:1)促进分解,抑制合成 2)使脂肪重新分布向心性肥胖,【生理效应】,水盐代谢:弱 (1)保钠排钾高血压、水肿 (2)排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松 循环系统: 增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性提高血 管张力、维持血压 应激反应: 各种刺激ACTH和GC各种生理效应,【药理作用】,1. 抗炎作用: 作用强大,对各种原因引起的炎症,对炎症的各个时期均有明显抑制作用 早期:红肿热痛 晚期:肉芽组织
16、,疤痕 注意:在减轻症状的同时,也降低了防御功能,也使炎症后期组织的修复功能降低。,【药理作用】,抗炎机理: (1) 抑制炎症介质产生与释放: (2) 抑制炎症细胞产生相关细胞因子:IL1-8、 11-13,TNF (3) 抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 (4) 降低炎症的血管反应 (5)抑制NOS活性NO,渗出、损伤减轻。 (6) 抑制炎症后期肉芽组织的增生。,【抗炎作用机制】,糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素(GCS)与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体(GR )相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,C 端:与GCs结合后活化受体 中央锌指:与靶基因DNA结合部位 N 端:活化或抑制基因转录,糖皮质激素受体示意图,mRNA,mRNA,GRE,GRE,细胞因子合成减少,炎症,脂