生物仿制药报告

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1、一 生物药物和生物仿制药背景介绍 一 生物药物和生物仿制药背景介绍 生物制品是指含有利用生物技术产品作为活性成分的医药产品， 它主要利用 包括重组DNA 技术、基因调控表达技术、抗体技术在内的一种或多种技术手段生 产的药物。而生物仿制药主要指在原创生物制药产品专利保护过期后，生产的区 别于原创型生物制药产品的类似物。 生物药的主要目标产品领域包括: 单克隆抗 体、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子、干扰素、生长激素、重组 人胰岛素。生物药物能够有效的治疗许多疾病如贫血，糖尿病，癌症，肝炎和多 发性硬化 与普通化学药品不同， 生物制药产品具有高相对分子质量， 复杂的三维结构， 异质性和

2、生物活性。 如何鉴定生物仿制药和原创性生物制药产品之间的生物等效 性是一个急需解决的难题。此外，药品的安全性，尤其是生物制药产品的免疫原 性检测也越来越引起足够的重视。与普通仿制药不同，生物仿制药的管理也对相 关的管理部门提出了新的挑战，其生物等效性验证相对普通药物要复杂得多。欧 洲药品审查厅（EMEA）最近颁布的相关文件提供了很重要的参考。 自 1976 年基因泰克公司成立至今，生物制药已经拥有了30 多年的发展历 史，取得了丰硕的成果，为人类预防和治疗疾病做出了突出的贡献。在生物制药 的发展历程中，生物仿制药占据着重要位置，同时也面临着巨大的机遇与挑战。 近年来，由于定价优势和可获得性的需

3、要，生物仿制药的市场潜能逐渐爆发。据 evaluatepharma预测，87.4亿美元的生物品牌药将面临市场风险。到2020年，仅 在欧洲和美国，生物仿制药的扩大获取就能为医疗系统到节约高达1100亿美元。 图 1 面临仿制药冲击的生物品牌药市场 单位：百万美元图 1 面临仿制药冲击的生物品牌药市场 单位：百万美元 仿制药目前占据全球医药市场的重要份额， 随着2001年第1 个基因工程药物 专利到期，预计生物仿制药将在全球迅猛发展。对于中国、印度等创新能力较弱 的国家，专利过期的生物仿制药无疑蕴藏着巨大的机遇。 就市场份额来看，目前，全球排名前三的生物制剂治疗领域依次为类风湿性关节 炎、糖尿病

4、和肿瘤。生物药全球销售额前十位基本被这三大领域用药所占据，其 中类风湿性关节炎治疗药物占据前三甲， 是国际生物制药龙头公司重点攻坚的领 域。 二生物类似药和化学仿制药比较 二生物类似药和化学仿制药比较 生物类似药和化学仿制药虽然都有着共同的目标治病救人， 并且都属于仿制 药类别，但两者显著不同。相比于化学仿制药，生物类似药主要有“两高”的特 点：即技术门槛高、投资门槛高。 一般认为，生物类似药研发通常需要 810 年，比化学药仿制药的 35 年要长 很多。世界最大的仿制药公司之一、著名跨国药企诺华旗下的山德士认为一种典 型的化学仿制药的仿制成本为 200 万300 万美元，而生物类似药的这一数

5、字则 高达 0.75 亿2.5 亿美元，两者相差百倍。 尽管研发所需的时间和金钱成本在不同的报道中有所不同，但没有争议的是：生 物类似药比化学仿制药所需时间更长，投资成本更高。而上述的不同，是由于两 类药的诸多不同造成的。 产品本身 PK 产品本身 PK 小分子化学药通常是化学合成的，而大分子生物药则通常是生物合成的。两者在 源头的不同，直接导致两者在结构、成分、生产方法和设备、知识产权、配方、 保存方法、剂量、监管方式以及销售方式均有不同。 与合成的小分子化学药相比，生物药在分子大小上要大百倍至上千倍。比如抗体 药分子量高达 15 万道尔顿，而化学药分子量通常不到 1000 道尔顿。有的报道

6、将 小分子化学药的大小比作一辆自行车，而生物药的个头则相当于一架飞机。 其实，两者的区别不仅仅是分子大小的差别，更重要的是生物药的分子结构要远 比化学药复杂。比如蛋白类药，有一级结构（氨基酸序列）、二级结构（如螺 旋、折叠等）以及更复杂的三级结构。有些生物药，蛋白分子间三级结构的稳定 结合还会形成四级结构。 更为复杂的是， 在生物合成后这些生物药的结构通常会有翻译后修饰 （即 PTM） ， 包括糖基化、磷酸化等。而这些修饰，不同批次的生物药也会不尽相同。这些变 化对于生物药的生物活性可能是很关键的。 生物药和化学药的另外一个重要区别是它们的免疫原性， 几乎所有的治疗性蛋白 都会在人体内产生抗体

7、。 它们会通过中和内源性因子而降低活力甚至诱发严重的 副作用。 尽管生物药和化学药的不同点很多，但笔者认为最核心和最重要的区别有两点， 这也是对于生物药而言必须同时至少具备的两个条件：生物体合成和大分子。有 些小分子化学药也可以采用生物合成方法； 而现在的多肽合成技术可以化学合成 高达超过 100 个氨基酸，分子量可以上万道尔顿，但是即使是这么大的多肽（或 者说是小蛋白）也算不上生物药。 生产过程 PK 生产过程 PK 由于生物药有更大的分子量和复杂的结构，生物药的表征面临很大的挑战。尽管 随着现代科技的进步，分析表征生物药的技术手段越来越先进，但是由于上述的 特点，即使全世界可能有的最先进的

8、仪器设备全用上，也不可能将生物药的结构 等特性完全表征清楚。 这些特点也注定生物类似药不可能完全和原研药一模一样， 即使是同一家公司生产的同一种生物药， 不同批次也会有差异， 即使是同一批次， 在储存、流通的过程中，生物药（尤其是蛋白类药物）的结构和活性也不可避免 地会有所变化。 对于生物类似药生产商而言，由于知识产权保护等多种原因，原研药公司所采用 的生产工艺甚至是所采用的细胞系都会不清楚， 这就更导致生物类似药与原研药 不会一样。 另外，生物药的生产及流通过程更加复杂，要求也更高，有许多步骤，细胞培养 的条件（温度和营养）、产品的加工、纯化、储存和包装等各个环节都会影响产 品的生产，整个过

9、程中的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度、生物特性 以及临床效果产生较大的影响。正由于上述种种原因，虽然化学仿制药的英文是 generic drug，但生物类似药并非 biogeneric，而是 biosimilar，因为生物类 似药只可能与原研药“相似”（similar），绝无可能一样。 然而对于传统的小分子化学药而言，一般都有非常确定而且稳定的化学结构，现 有的分析方法（比如红外、核磁共振、X-射线衍射、质谱等）足以将其化学结构 完全搞清楚。 降价空间 PK 降价空间 PK 所以，总的来说，生物药的生产对于其生产条件的要求远比化学药苛刻，当然生 产成本也更高。而且，生物药的临床前和临床

10、阶段的研发成本也更高，因为监管 机构（尤其是在欧美）要求生物类似药生产商提供足够的临床数据充分证明生物 类似药和原研药有一样的临床疗效， 这也导致生物类似药在获批上市前的仿制成 本往往是化学药的上百倍。 也正是由于生物类似药高昂的仿制成本与生产成本， 一般生物类似药和原研药相 比，只能降价 10%30%，而化学仿制药则可高达 80%甚至更高（这一点对于印度 制造的化学仿制药尤其如此）。因此，化学原研药一旦专利过期，就会受到仿制 药的猛烈冲击， 销售额会大幅度下降， 而化学仿制药也会很快抢占市场 （这一点， 此前的“药王”立普妥 Lipitor 就是明证）；而生物原研药则在专利过期后，销 量受仿

11、制药的影响较小。 市场篇 市场篇 我国在研储备全球第一，未来 1015 年是黄金期 相较于化学药， 更加复杂并且通常也更加昂贵的生物药进入市场无疑面临更大的 挑战，尤其是对于低收入水平的发展中国家而言。 目前在中国，本土生物药（绝大多数是所谓的第一波生物类似药，如干扰素、生 长因子等）在总的药物市场所占比例较小，而在欧美，获批的创新生物药数量近 几年基本占获批新药总量的三成左右（在美国，如果算上 FDA 下属 CBER 批的生 物药，这个比例更高一些）。 生物药价格一般更高，也促进生物药市场份额不断快速上升。就全球而言，目前 生物类似药还基本处于起步阶段， 生物类似药目前所占市场份额可以说还微

12、不足 道。但是，业界普遍认为，未来 1015 年是生物类似药的黄金发展期。据 IMS Health 预测，至 2020 年，生物类似药的年销售额有望达到 250 亿美元，约占生 物药市场份额的 10%。 面对如此大的蛋糕，我国作为仿制药大国，有条件的国内药企自然要上马生物类 似药，没有条件的也是想方设法要上。所以，现在我国在研生物类似药数量（主 要是临床前阶段）已经超过美国，成为全球第一（据汤森路透数据）。 这么多生物类似药，如果只靠中国市场，显然消化不了，进军欧美国际市场相信 会是中国本土一些有实力药企的必然选择。但是，欧美尤其是全球药品第一大市 场美国对生物类似药的监管非常严格，所以中国药

13、企都知难而退。尤其是难度最 大含金量也最高的单克隆抗体的生物类似药， 迄今没有一个来自中国的单抗生物 类似药在美国开始临床试验 （获批 BLA） ， 整个大中华地区也只有台湾的喜康 （JHL） 拿下欧洲，率先在欧洲开始临床试验自己的 rituximab 生物类似药（即利妥昔单 抗）JHL1101。 三国际生物仿制药基本情况 三国际生物仿制药基本情况 国际市场上做生物仿制药的前三名的公司 国际市场上做生物仿制药的前三名的公司 1. 诺华旗下的山德士（占全球市场 50%） 2. 以色列梯瓦制药工业有限公司 3. Hospira 赫升瑞（被辉瑞收购） 礼来，赛诺菲，安进也在后续大力发展生物 仿制药

14、欧美十大生物仿制药品种介绍 欧美十大生物仿制药品种介绍 近几年， 美国食品药品管理局 （FDA） 批准的生物制品逐年增长， 2014 年达 26.8% （11/41），成为单年获批量最多的一年。生物类似药也是生物制品的一种，它 与被仿制的生物制品高度相似。在生物类似药获得批准之前，必须确定其与参比 生物制品之间无临床显着性差异。近日，FDA 批准了第一个生物类似药非格司亭 （Zarxio），未来会有更多的生物类似药期待获批。以下介绍目前美国被仿制最 多的几种生物药。 1 阿达木单抗1 阿达木单抗 商品名修美乐，目前是艾伯维公司（雅培剥离的品牌药企业）的主打产品，2013 年销售额就已经突破 1

15、00 亿美元。阿达木单抗是抗人肿瘤坏死因子（TNF）的人 源化单克隆抗体，为人单克隆 D2E7 重链和轻链经二硫键结合的二聚物。该产品 由大药厂与小型生物技术公司合作开发，是来自巴斯夫旗下生物研究公司诺尔 （Knoll）药业和英国剑桥抗体技术公司 CAT 于 1993 年开始的合作项目。2000 年，雅培以 69 亿美元收购诺尔药业及其所有上市和在研产品。此后，雅培花了 近 3 年时间完成阿达木单抗的后续临床和申报工作， 2002 年底获 FDA 批准上市， 2010 年进入我国。目前，阿达木单抗全球共获批 8 个适应证，包括风湿性关节 炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病等，市场前景非常广阔。

16、2014 年统计， 在美国有近 15 家制药公司研制该药的仿制品种。 2 英夫利昔单抗2 英夫利昔单抗 商品名类克，1999 年被 FDA 批准在美国上市，2007 年获准在我国上市。该药是 强生/默沙东制药公司研制的一款抗 TNF 人-鼠嵌合性单克隆抗体， 由人体恒定区 和鼠类可变区组成，其中 75%为人源化，25%为鼠源化，可与 TNF- 的可溶形式 和跨膜形式以高亲和力结合， 从而阻滞 TNF- 的信号传导以及随后的病理作用。 目前，该药在临床上主要用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、强 直性脊柱炎、银屑病等。欧盟已批准两个该药的生物类似药，在美国也有 10 个 仿制药正在研发。 3 依那西普3 依那西普 商品名恩利，由辉瑞/安进公司共同研制，1998 年经 FDA 批准用于治疗类风湿性 关节炎，随后又获得了 FDA 的 4 个新适应证批准。依那西普是一种人源 TNF- 受体抗体融合蛋白，通用名为注射用重组人型 TNF- 受体抗体融合蛋白。该 药 2010 年进入我国市场，用于治疗类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。该药